许多重要的医用药物来源于天然资源。微生物利用高度复杂且精确的酶"生产线"来生产这些化合物。许多天然微生物产物属于非核糖体肽类——这些短链氨基酸通常具有药理学相关的生物活性，包括抗生素作用。
与普通蛋白质不同，它们不是由核糖体合成，而是通过酶"生产线"一步步连接分子构建块。"我们的目标是将化学反应性基团引入此类非核糖体肽中，以便日后可以在这些位点进行进一步反应，"《化学》杂志上发表的一项研究的第一作者弗里德里希·艾因格(Friedrich Ehinger)解释道。
研究人员开发了一种平台技术，可以通过从头生物合成将反应性基团整合到天然产物中。换句话说，经过基因工程改造的细菌可以自行生产生物活性肽的所有分子构建块。一种特殊酶使细菌能够将酪氨酸转化为糠氨酰。
另一个主要挑战是确保微生物将这些反应性基团精确地整合到天然产物的特定位置。
通过定向进化，研究人员修改了肽合成酶，使其优先将糠氨酰而不是天然底物苯丙氨酸整合到肽结构中。结果，细菌合成的抗生素包含一个呋喃基团，该基团作为反应手柄，可以有选择地附着其他分子。
这是通过所谓的狄尔斯-阿尔德反应实现的。简单来说，两个匹配的化学结构共同形成一个环。这使得例如可以附着荧光染料，并在其作用位点通过显微镜可视化分子。
另一方面，将分子与抗体偶联，可能使其能够被特异性地引导到目标位点——这可能会提高疗效，同时减少不良副作用。
可逆标记的格拉米西丁S抗生素变体的分子结构，其中苯丙氨酸被反应性糠氨酰取代。图片来源：Friedrich Ehinger，莱布尼茨-HKI
A snap fastener principle
"我们方法的新颖之处在于它像按扣一样工作，"莱布尼茨-HKI生物分子化学系主任兼耶拿弗里德里希·席勒大学教授Christian Hertweck强调道。"它允许以高度可控的方式连接两个分子，但在需要时也可以再次分离。"
新开发的方法具有高度通用性。生物活性肽不仅可以与其他分子标记，还可以从混合物中选择性富集，然后再次释放。另一个可能的应用是将生物活性肽（如本研究中使用的抗生素格拉米西丁S）固定在载体材料上，并通过体温逐渐释放，类似于含药物的贴片。
Side effects disappear
意外发现和细心观察往往是科学进步的强大驱动力。最初，作者很高兴发现格拉米西丁S的抗菌活性并未因修饰而降低。
然而，他们还观察到，在含有糠氨酰的变体中，格拉米西丁S的不良副作用几乎完全消失。因此，通过整合糠氨酰引入的结构变化本身就可能提供重要优势。
"格拉米西丁S最初只是我们评估该方法的测试系统，"Hertweck说。"但我们意识到，修饰分子也改善了其药理特性。"
"格拉米西丁S通常仅局部应用，例如对抗痤疮，因为它在直接接触时会破坏红细胞，"Ehinger补充道。"在我们的实验中，我们观察到改性抗生素在生物相关条件下不再具有溶血性。"
在研究过程中，新化合物已成功测试对抗多重耐药病原体，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。
这些发现以及本工作中开发的平台技术可能对未来生物医学研究和医疗应用具有重要意义。该技术已申请专利。
Ehinger和Hertweck强调，这项研究是涉及多个研究小组的国际合作。除了莱布尼茨-HKI外，耶拿、哈勒和斯图加特大学以及墨西哥研究机构CINESTAV的研究人员也为这项工作做出了贡献。
添加荧光标记的糠氨酰-格拉米西丁S后，金黄色葡萄球菌培养物的荧光显微镜图像。膜结合抗生素在糠氨酰的呋喃侧链上用马来酰亚胺偶联的伞形荧光团进行了标记。图片来源：Friedrich Ehinger，莱布尼茨-HKI
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