合成控制臂的幻象：为何您的医疗科技真实世界数据战略将在拉丁美洲失败
胡里奥·G·马丁内斯-克拉克，博亚克西斯(bioaccess)首席执行官
医疗科技公司正面临一个无人愿承认的战略矛盾。一方面，全球监管机构——从美国食品药品监督管理局(FDA)到加拿大卫生部(Health Canada)再到欧洲当局——正积极推动企业使用真实世界数据(RWD)和合成控制臂(SCAs)，以加速医疗器械审批并减轻患者负担。另一方面，这些企业却在积极将临床试验版图扩张至拉丁美洲。该地区因患者群体多样性、成本优势及不断发展的医疗基础设施，已成为医疗科技研发日益热门的目的地。
问题在于：构建可信合成控制臂所需的先进、高数据量方法论，与拉丁美洲碎片化且低质量的真实世界数据基础设施根本互不兼容。赞助方正在该区域仓促设计试验，却未意识到这一关键错配；当数据提交至监管机构时，他们将面临痛苦的清算。
这并非遥远的威胁。医疗器械制造商当前正做出试验设计决策，这些决策将决定其在未来18至36个月内的竞争成败。
为何合成控制臂已成为行业常态
在解释合成控制臂为何不适用于拉丁美洲前，先回顾其吸引力根源。
合成控制臂利用历史及跨研究的患者级数据构建统计对照组，在某些场景下可替代传统随机对照组[1]。其监管吸引力显而易见：降低试验入组要求、缩短时间线、降低成本并减少安慰剂使用——这些特质对关注患者可及性与伦理义务的赞助方和监管机构均具吸引力。
FDA已通过其真实世界证据计划采纳该方法，发布多份关于整合真实世界证据(RWE)的指南[2]。加拿大卫生部同样鼓励将RWD纳入临床证据包[3]。在欧洲，医疗器械法规(MDR)明确将真实世界证据视为临床评估报告的有效组成部分[4]。
对医疗科技赞助方而言，这种监管鼓励已转化为战略必然性：必须将合成控制臂纳入当前试验设计，否则将被视为落后于日益期望成熟RWE策略的支付方和监管机构。
拉丁美洲的数据困境：基础设施缺口而非单纯经济问题
合成控制臂方法论要求：在多套医疗系统中以标准化格式捕获全面、纵向的患者级数据，具备一致定义、85%-90%以上的完整率，以及跨越数年或数十年的时间序列数据。
而拉丁美洲的实际数据景观如何？
医疗系统碎片化。拉丁美洲医疗基础设施呈现并行体系特征——公共系统（墨西哥的IMSS、智利的ISAPRE、阿根廷的FONASA）、私人保险和自费医疗服务提供者——彼此间极少互通[5]。电子健康记录(EHR)采用率因国家和机构差异巨大。尽管巴西和智利在国家级数字健康计划上取得显著进展，但多数国家缺乏协调的数据网络。墨西哥医疗数据分散在数百个互不连接的提供者中。哥伦比亚系统在主要城市中心外的许多地区仍主要依赖纸质记录[6]。
数据质量与标准化不足。即便存在EHR，数据质量仍不稳定。缺失字段、机构间定义变动及随访记录不全等问题普遍存在。拉丁美洲医疗提供者历史上未捕获合成控制臂算法所需的精细标准化数据元素——实验室值、合并症严重程度评分、用药和临床结局常记录于非结构化叙事笔记中，而非结构化数据字段。
监管期望错配。拉美监管机构（巴西ANVISA、墨西哥COFEPRIS、智利ISP、阿根廷INABEM）对临床证据的期望日益专业化。然而，其RWE指南文件未能跟上美国和欧洲推崇的合成控制臂方法论。当赞助方提交基于拉美碎片化、低保真数据构建的合成控制臂时，当地监管机构常视其不足以支持审批决策，即便FDA或欧洲药品管理局(EMA)已接受相同数据[7]。
时间范围问题。合成控制臂构建通常需3至5年回顾性患者数据，以识别匹配对照组并建立稳健基线。在快速发展的医疗科技领域（骨科、神经科技、结构性心脏病），此历史窗口可能涵盖旧版设备或过时手术技术。关键问题浮现：当合成控制臂基于已显著演变的临床实践生成的数据构建时，其有效性如何保障？
危险假设：“优质数据存在”
经验丰富的医疗科技高管应熟悉此类叙事：“我们将在拉美以低成本开展试验，利用本地RWD构建合成控制臂，实现全球更快审批。”
这一假设——认为优质真实世界数据存在于拉丁美洲医疗系统某处，静待获取分析——正是幻象。它通常源于三处：
- 乐观的站点选择。企业识别圣保罗、墨西哥城或布宜诺斯艾利斯的一两家领先医院（EHR采用先进），便将此能力外推至整个试验网络。当12个月后数据整合启动时，他们发现60%的站点缺乏预想的基础设施。
- 供应商承诺。第三方数据聚合商和合同研究组织承诺“解锁”拉美RWD，有时信心超越现实。他们或已整理特定机构数据集，但这些极少具代表性或足够精细以构建严谨合成控制臂。
- 监管乐观主义。企业假设因拉美监管机构未明确拒绝RWD策略，故策略可行。许多当地监管机构缺乏复杂RWE申报经验，无法评估基于不确定数据构建的合成控制臂方法论。
当合成控制臂战略在拉美失败：可预见的场景
需警惕的失败模式包括：
场景一：监管拒绝。赞助方向ANVISA、COFEPRIS等拉美监管机构提交合成控制臂支持的设备申请。监管临床评审员对数据异质性、患者结局缺失或基于底层数据质量的可疑方法论假设提出质疑。评审时钟暂停，赞助方需补充分析或收集额外原始数据。时间优势荡然无存。
场景二：上市后监测偏差。设备凭借合成控制臂策略获拉美批准，但合成对照组与设备上市后的实际表现不符。因合成控制臂基于不足历史对照组构建，未预见的不良事件信号浮现。随之而来的是监管行动。
场景三：全球连锁反应。在RWD基础设施薄弱的拉美执行的试验，会削弱企业全球临床证据包的可信度。其他区域监管机构因知悉合成控制臂源于碎片化、低保真数据而对其存疑。FDA或EMA评审员或要求补充原始数据收集，使预期效率增益化为乌有。
场景四：计划外成本激增。试验中期识别数据质量问题后，赞助方转向补充合成控制臂以额外原始数据收集。入组规模扩大、时间线延长，成本节约或完全落空。
务实的混合框架
这并非反对在拉丁美洲开展试验或利用真实世界数据。两种策略均有价值。而是呼吁正视该区域当前RWD基础设施的现实，并设计适应约束而非无视约束的试验。
以下是医疗科技领导者的实用框架：
第一步：审计数据现实。锁定合成控制臂策略前，对目标拉美区域进行严格的站点级RWD基础设施评估。具体包括：
- EHR采用率如何？哪些数据元素已标准化？
- 特定患者群体和疾病的可用历史数据情况？
- 数据质量指标（完整率、一致性、随访时长）？
- 访问这些记录所需的数据治理和监管审批？
此审计通常需4至8周，应在试验设计定稿前作为硬性关卡。
第二步：合理调整RWD预期。基于审计，界定RWD在证据策略中的实际角色：
- 完整合成控制臂整合：若已识别具备成熟EHR系统和充足历史数据深度（三年以上结构化患者级数据，关键变量完整率超90%）的机构，合成控制臂策略可作为主要对照方法。
- 混合RWD整合：更常见的是，拉美数据仅支持补充角色，如验证试验入组标准、指导亚组分析或完善上市后监测规划。拉美历史数据或可阐明基线疾病严重程度或合并症流行率，但不应锚定主要统计策略。
- 传统对照试验：若无法自信构建拉美数据的合成控制臂，则回归传统随机对照组（同期对照）。接受更长时间线，并承认这是当前区域数据基础设施下最稳妥的方法。
第三步：优先布局数据富集区域。在拉美内部，将试验资源集中于RWD基础设施最先进的国家和机构：巴西（尤其ANVISA监管的研究中心）、智利（强大的公共医疗数据系统），以及墨西哥、阿根廷和哥伦比亚的部分医院。此地理集中提升获取可靠历史数据的可能性，尽管略微限制整体入组策略。
第四步：投资数据标准化。若试验设计需对比RWD，应分配预算和时间在需求产生前与站点合作推进数据标准化。包括：
- 在试验站点实施标准数据模型(CDM)转换
- 建立与站点监管合规绑定的数据质量验证协议
- 培训站点人员针对设备特异性结局进行结构化数据捕获。
此项前期投入通常在整合RWD至统计分析时收获回报。
第五步：尽早接触监管机构。定稿RWE策略前，向相关拉美监管机构提交计划，尤其当数据质量或方法论代表该司法辖区创新途径时。当赞助方透明承认局限并提出具体缓解策略时，监管机构更易接纳创新。
更深层启示：RWE成熟度全球不均
向RWE的推进真实且必要。然而，全球监管生态系统在利用高质量、标准化真实世界数据的能力上尚未统一。拉丁美洲正快速进步——巴西的数字健康计划和智利的整合公共医疗系统代表显著进展。但该区域在数据成熟度和基础设施准备度上，仍比北美和欧洲落后3至5年。
这并非永久约束。5至10年内，拉丁美洲数字健康景观将显著演变，监管框架将成熟，该区域有望成为RWE驱动临床研究的世界级平台。
然而，在未来18至36个月，设计试验时假设基础设施已存在的医疗器械制造商，可能下出事后懊悔的战略赌注。成功的企业将是那些审计数据现实、合理调整RWE预期，并设计顺应当前区域约束而非对抗约束的试验方案者。
合成控制臂的幻象真实存在。问题在于，您的试验设计将承认它还是坠入其中。
参考文献
[1] FDA. (2021). 《真实世界数据和证据用于支持药物和生物制品监管决策的考虑事项》. 美国食品药品监督管理局, 药物评价与研究中心(CDER).
[2] FDA真实世界证据计划. (2021). 《真实世界证据研究评估》. 美国食品药品监督管理局.
[3] 加拿大卫生部. (2020). 《支持新药审批的真实世界证据提交要求》. 治疗产品管理局(TPD)及生物制品与放射性药物管理局(BRDD).
[4] 欧洲委员会. (2017). 《医疗器械法规(MDR), 法规(EU) 2017/745》. 欧盟官方公报.
[5] 泛美卫生组织. (2022). 《美洲数字健康：为健康安全奠定基础》. PAHO/WHO美洲区域办事处.
[6] 经济合作与发展组织. (2021). 《拉美及加勒比健康概览2021》. OECD出版.
[7] 拉美各国监管机构（巴西ANVISA、墨西哥COFEPRIS、智利ISP、阿根廷INABEM）截至2025年12月尚未发布可与FDA、EMA或加拿大卫生部框架媲美的RWE指南.
作者简介：
胡里奥·G·马丁内斯-克拉克是博亚克西斯(bioaccess)联合创始人兼首席执行官，该公司为医疗设备企业提供市场准入咨询，协助其在拉丁美洲开展早期可行性临床试验并实现创新商业化。胡里奥亦主持《拉美医疗科技领袖》播客：每周对话成功开拓拉丁美洲市场的医疗科技领导者。他拥有电子工程学士学位(BSEE)和工商管理硕士学位(MBA)。
【全文结束】
