发表在《癌症发现》杂志上的一项研究发现，将表观遗传疗法与抗PD-1抗体联合使用——后者利用人体对病毒感染的自然反应——对复发或难治性自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤（R/R NKTL）患者显示出良好效果。R/R NKTL是一种罕见且侵袭性强的癌症，治疗选择极为有限。
该研究的作者包括中山大学肿瘤防治中心华南肿瘤学国家重点实验室的谭静博士和黄慧强医学博士，以及新加坡国家癌症中心细胞与分子研究部淋巴瘤转化研究实验室的翁俊杰博士。
"R/R NKTL是目前尚无标准治疗策略的非霍奇金淋巴瘤罕见亚型，"谭静博士表示。
他解释说，抗PD-1疗法通过帮助免疫系统更好地识别和攻击癌细胞，对R/R NKTL治疗已显示出希望，但许多患者要么没有反应，要么会产生耐药性。
根据翁俊杰博士的说法，DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂是一类表观遗传修饰酶药物，能够激活被称为内源性逆转录病毒元件的沉默基因。
翁俊杰博士解释道，内源性逆转录病毒元件是现已嵌入人类基因组的古代病毒感染残余物，当被激活时会使人体免疫系统进入高度警戒状态，这一过程称为"病毒模拟"。
"我们假设DNMT抑制剂可以触发病毒模拟并将'冷'肿瘤转变为'热'肿瘤，从而恢复NKTL对抗PD-1疗法的敏感性，"翁俊杰博士表示。
谭静博士及其合作者对21名最初对抗PD-1疗法有反应但随后出现疾病复发的R/R NKTL患者进行了回顾性分析。研究人员使用PD-1抑制剂信迪利单抗与两种DNMT抑制剂（地西他滨或阿扎胞苷）的组合治疗这些患者。同时开发了临床前小鼠模型来研究耐药和反应的机制。
在21名患者中，10名在联合治疗后达到完全缓解，4名获得部分缓解。两年总生存率为50.2%。临床前数据显示，DNMT抑制剂通过去甲基化（激活）内源性逆转录病毒元件逆转了免疫耐药性。
谭静博士及其合作者证实，这种激活通过I型干扰素信号通路这一特定机制引发免疫反应，将CD8阳性T细胞吸引至肿瘤部位，使其易于受到免疫攻击。
"与抗PD-1治疗后病情进展患者的三个月生存基准相比，这种新疗法显著提高了中位生存期，该联合疗法可能对部分复发患者具有潜在治愈效果，"黄慧强博士表示。
"我们的研究凸显了DNMT抑制剂通过病毒模拟激活免疫反应的重要作用，"黄慧强博士补充道，"这种联合疗法提供了一种经过科学验证且可立即应用的治疗选择，有望显著提高R/R NKTL患者的生存率。"
谭静博士指出，这一发现与先前关于其他癌症类型的研究一致，表明病毒模拟反应是一种极具前景的策略，可增强递送到肿瘤的免疫治疗效果。
该研究的局限性在于其回顾性性质和小样本量，这可能引入选择偏倚，限制研究结果在更广泛人群中的适用性。另一局限性是NKTL的罕见性以及回顾性设计限制了研究人员获取足够肿瘤组织进行综合分析的能力。
此外，尽管研究中使用的临床前模型表明对抗PD-1治疗的获得性耐药与"冷"肿瘤的典型特征相关，但本研究未对NKTL患者的精确肿瘤微环境特征进行深入调查。
【全文结束】
