新型候选药物结合含δ亚基GABAA受体并改善空间记忆
作者：奥索利娅·胡齐安、拉约什·伊什特万·纳吉、拉斯洛·哈克勒、列文特·纳普、阿格内什·卡塔林·科奇什、伊利迪科·佐茨、加博尔·陶马什、拉斯洛·盖扎·普斯卡什、加博尔·莫尔纳
亮点
- Q134R是一种多靶点阿尔茨海默病治疗候选药物。
- Q134R特异性与GABAA受体相互作用。
- Q134R增加皮层神经胶质细胞和齿状回颗粒细胞中的紧张性抑制电流。
- Q134R的作用依赖于GABAA受体的δ亚基。
- Q134R在诱导性遗忘小鼠模型中改善了空间记忆表现。
摘要
羟基喹啉衍生物Q134R是一种有前景的阿尔茨海默病治疗候选药物，具有细胞保护和认知增强特性。放射性配体结合实验表明，Q134R减少了[³⁵S]TBPS的结合，这与印防己毒素位点的调节或调控TBPS可及性的构象状态一致。在小鼠脑切片的电生理记录显示，Q134R显著增加了皮层神经胶质细胞和齿状回颗粒细胞中的紧张性抑制电流，这两种细胞都已知表达含δ亚基的GABAA受体。在缺乏GABAA δ亚基的小鼠中，这种效应消失，证实了Q134R作用的δ亚基依赖性。此外，在东莨菪碱诱导的遗忘模型中，Q134R治疗显著改善了野生型小鼠的空间记忆表现，但对缺乏δ亚基的小鼠无效。这些结果表明，Q134R通过含δ亚基的GABAA受体增强紧张性抑制，这可能有助于调节记忆过程，并作为早期神经退行性变的保护机制。这些受体介导的效应可能有助于其更广泛的治疗效果，并可能补充其先前报道的与NFAT和HIF-1等信号通路的相互作用。
关键词
神经胶质细胞、齿状回颗粒细胞、GABAA δ亚基、紧张性抑制、认知增强、阿尔茨海默病
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