新药逆转小鼠模型中心脏僵硬问题
随着年龄增长，我们的肌肉会逐渐僵硬，包括人体最重要的肌肉之一：心脏。正因如此，老年人常患有一种特殊类型的心力衰竭——心脏仍能泵血，但因过度僵硬而无法在搏动间期充分舒张充盈。
“目前尚无有效药物能降低此类心力衰竭（即射血分数保留型心力衰竭，HFpEF）的死亡率，”柏林马克斯·德尔布吕克分子医学中心转化心脏病学与功能基因组学实验室负责人迈克尔·戈特哈特教授指出。十余年来，戈特哈特的研究始终聚焦于揭示HFpEF的分子机制并开发对抗策略。
在《心血管研究》期刊中，他与亚利桑那大学图森医学院亨克·格兰齐尔教授团队（长期合作伙伴）报告称，他们研发的RBM20-ASO药物在更贴近人类HFpEF多因素病理特征的小鼠模型中，显著改善了心肌弹性和心脏充盈功能。“经RBM20-ASO治疗后，小鼠心脏的顺应性明显提高，收缩后能充分扩张并充盈血液，”戈特哈特解释道。
肌联蛋白的弹性形态
“多数HFpEF患者伴有肥胖、高血压、血脂异常或高血糖等合并症，”该研究第一作者、现密苏里大学哥伦比亚分校独立课题组负责人梅·梅萨瓦辛博士表示，“我们首次在兼具HFpEF和上述合并症的小鼠中测试该药物，更真实模拟了人类疾病。”
该药物是一种反义寡核苷酸（ASO）——设计用于降低剪接调控因子RBM20含量及其活性的短单链核酸分子。该因子对心肌细胞生成弹性更强或更僵硬的巨型蛋白肌联蛋白（心脏中的分子弹簧）起关键作用。戈特哈特团队先前已证实，RBM20-ASO可促使心肌细胞表达更多弹性肌联蛋白变体——类似婴幼儿心脏状态——完全逆转遗传性动物模型中HFpEF样症状。
无需高剂量即可生效
“本研究旨在确定最小化副作用（包括免疫系统紊乱）的最佳给药剂量，”梅萨瓦辛表示。团队发现将RBM20水平降低约50%即可改善心脏舒张功能（充血能力），同时不损害收缩功能（泵血强度）。
“即使在持续合并症存在的情况下，我们的治疗显著降低了左心室僵硬度和心肌异常增厚，”戈特哈特补充道。治疗动物的副作用轻微，研究者认为通过延长给药间隔可进一步降低副作用——这将是未来研究的重点。
“结果表明，利用ASO调控RBM20蛋白水平可能是HFpEF可行的替代或辅助疗法，能够恢复舒张功能并限制器官损伤，既可单独使用也可联合治疗，”戈特哈特强调。在德国心血管研究中心和德国研究基金会支持下，他正与柏林夏里特德意志心脏中心同事合作推进该治疗的临床转化。但在进入临床前，该策略将在猪模型中进一步验证安全性和有效性。
参考文献： Methawasin M, Meinke S, Radke MH等. Rbm20反义寡核苷酸改善心肌代谢性心力衰竭（HFpEF）小鼠模型的舒张功能障碍. Cardiovasc Res. 2025:cvaf171. doi: 10.1093/cvr/cvaf171
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