许多类别的药物可能诱发致命性心脏心律失常。因此,国际安全指南(ICH-S7B)建议在开展人体试验前对所有新药进行致心律失常风险评估。药物诱发心律失常的主要生物标志物是心室动作电位时程延长,这种延长通常由药物阻断人类以太相关基因(hERG)通道所致,故该通道成为安全性测试的核心关注点。然而,综合考虑药物对多种离子通道的影响可实现更精准的风险预测。心律失常轴是一种新型评估指标,可直接通过药物对四种关键离子电流(ICaL、IKr、INaL、IKs)的作用预测致心律失常风险。在先前研究中,我们通过大规模心室心肌细胞计算机模拟推导出心律失常轴,该轴定义为最易诱发早期后除极(致心律失常特征)的离子通道阻断组合。本研究采用完全不同的方法直接从药物数据集(n = 109)推导心律失常轴,无需动作电位建模。我们通过统计分析各离子通道的药物效价,找出能最优区分临床风险标签中致心律失常药物与安全药物的线性边界,该边界的垂直线即对应原始研究定义的心律失常轴。两种方法得出的结果高度吻合:基于心肌细胞模拟的轴对109种测试药物的风险预测准确率达88.1%至90.8%,而基于药物数据集的轴预测准确率为89.9%至90.8%(经交叉验证),差异微乎其微。进一步分析表明,剔除IKs电流后,两类方法的准确率可分别提升至90.8%至92.7%和89.9%至91.7%,其精度堪比当代计算心脏病学中最先进的生物物理模型。从理论角度看,心律失常轴的独立推导过程体现了复杂生物物理模型与简易统计模型的趋同发现。
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