根据2026年4月17-22日举行的美国癌症研究协会(AACR)年会上公布的研究结果，研究中的新一代KRAS G12C抑制剂elisrasib对携带KRAS G12C突变且先前治疗后疾病进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者产生了显著临床获益。
G12C突变是非小细胞肺癌中最常见的KRAS突变类型。美国食品药品监督管理局(FDA)已批准两种针对该突变的第一代抑制剂——索托拉西布(Lumakras)和阿达格拉西布(Krazati)用于治疗这类患者群体。然而，这些药物仅使约30%的患者获益，其中一半患者在六个月内出现疾病进展，且安全性在临床上仍是一个挑战。该研究的报告者、韩国延世大学医学院延世癌症中心医学肿瘤学部教授Byoung Chul Cho博士解释道。
Cho表示："当前研究重点放在新一代抑制剂上，旨在实现更安全、更有效和更持久的治疗效果。这些新疗法可能解决脑转移和对早期药物产生耐药性等挑战，有望改善结果并重新定义KRAS G12C突变肺癌患者的治疗方案。"
与第一代KRAS抑制剂类似，elisrasib选择性地与突变的KRAS G12C结合并将其锁定在非活性状态，从而抑制其致癌功能。然而，Cho解释道，elisrasib被设计为具有更快、更强的目标结合能力，从而实现持续抑制。
elisrasib单独使用及与其他药物联合使用的安全性和有效性正在一项针对KRAS G12C突变实体瘤患者的I/II期临床试验中进行测试。NSCLC患者亚组的早期数据显示了有希望的结果。
这项新分析纳入了165名先前接受过免疫治疗和/或化疗的局部晚期或转移性NSCLC患者。其中部分患者还曾接受第一代KRAS G12C抑制剂治疗并出现疾病进展。elisrasib以50至900 mg的六个剂量水平在21天周期内每日口服一次给药，最终选定600 mg作为推荐治疗剂量。
在先前未接触过KRAS G12C抑制剂治疗(初治)的患者中，中位随访时间为11.3个月；而在G12C抑制剂耐药患者中，中位随访时间为10.6个月。3级及以上治疗相关不良事件在11.5%的患者中被观察到。Cho表示："elisrasib展示了良好的安全性和耐受性。"
疗效分析包括84名KRAS G12C抑制剂初治患者和31名KRAS G12C抑制剂耐药患者。在初治队列中，接受推荐剂量600 mg治疗的患者，总体应答率和疾病控制率分别为58.8%(包括一个完全应答)和98.5%。中位无进展生存期(mPFS)为12.2个月；中位应答持续时间(mDoR)和12个月总生存率(OS)分别为16.5个月和72%。
Cho表示："在我们的研究中，elisrasib相较于第一代KRAS G12C抑制剂展现了显著更高的应答率和延长的肿瘤应答，表明其分子设计可能转化为患者临床结果的改善。"他补充说，elisrasib已获得FDA的快速通道认定和突破性疗法认定，适用于KRAS G12C抑制剂初治患者的二线治疗。
在先前接受过KRAS G12C抑制剂治疗后疾病进展的患者中，所有患者均接受600 mg elisrasib剂量治疗，总体应答率为32.3%，疾病控制率为83.9%。此外，中位无进展生存期、中位应答持续时间和12个月总生存率分别为8.1个月、15.6个月和71%。Cho表示，在脑转移患者这一难以治疗的人群中也观察到了肿瘤应答。
治疗前，70%的患者检测到KRAS G12C阳性循环肿瘤(ctDNA)。分子应答（定义为KRAS G12C突变ctDNA比例降低90%或更多）在93%的KRAS G12C抑制剂初治患者和80%的先前KRAS G12C抑制剂治疗后疾病进展患者中被观察到。
Cho表示："在那些疾病对第一代抑制剂产生进展的患者中，我们发现了五例KRAS基因扩增，这是一种逃避KRAS G12C抑制剂疗效的重要机制。在这五例KRAS扩增病例中，四例出现肿瘤缩小，三例显示临床应答，疾病控制率为100%，表明elisrasib在这一生物标志物定义的群体中有效。"
Cho补充道："elisrasib展示了即使在第一代KRAS G12C抑制剂失败的情况下，也能提供更深入、更持久的肿瘤应答的能力。总体而言，这些发现表明elisrasib可能会显著改善KRAS G12C突变肺癌患者的治疗。"
关于研究的局限性，Cho表示这是一项早期阶段、单臂试验，其主要目的是评估安全性和早期疗效并确定正确剂量。"尽管安全性和初步疗效结果令人鼓舞，但仍需更大规模的随机研究来确认有效性和耐受性。此外，更长的随访时间对于评估应答的真正持久性至关重要。"
关键医学概念
非小细胞肺癌、KRAS NP_004976.2:p.G12C、循环肿瘤DNA
临床分类
肿瘤学
由美国癌症研究协会提供
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