一项新研究发现，雌激素在雄性小鼠中对压力诱发的抑郁样行为具有保护作用，这一功能过去被认为主要与睾酮相关。研究证实雌激素通过特定脑内奖赏处理回路中的雌激素受体β蛋白介导该效应，相关成果发表于《Molecular Psychiatry》期刊。
该研究源于精神医学领域的长期困惑：虽然部分男性抑郁症与低睾酮水平相关，睾酮替代疗法有时可改善症状，但该疗法存在严重副作用，且其在大脑中的确切作用机制始终不明。
由波利姆尼亚·乔治乌（Polymnia Georgiou）领导的研究团队提出新假设：在雄性大脑中，芳香化酶会将大量睾酮转化为强效雌激素17β-雌二醇；而雌激素在女性中已知参与情绪和奖赏敏感性调节。科学家推测，睾酮在男性中展现的抗抑郁效果可能并非源于睾酮本身，而是其在脑内转化产生的雌激素。团队旨在验证雌激素是否负责该保护作用、具体作用受体及涉及的脑通路。
研究人员采用"双重打击"小鼠模型探究激素、压力与行为的关联。第一重打击为降低性激素水平——通过睾丸切除术移除睾酮主要来源；第二重打击为施加轻度社交压力。实验发现：仅当同时存在低激素水平和压力时，雄性小鼠才会出现适应不良行为，具体表现为社交回避和快感缺失（对愉悦活动兴趣减退）。快感缺失通过小鼠对雌性尿液气味的偏好测试进行量化。值得注意的是，低激素但无压力的小鼠，以及正常激素水平但受压力的小鼠均未出现这些行为，表明双重因素缺一不可。
为验证雌激素的保护作用，研究者在低激素雄性小鼠压力暴露前单次给予17β-雌二醇，成功预防了社交回避和快感缺失。这首次证明雌激素直接参与雄性压力抵抗。后续通过基因改造小鼠（缺失雌激素受体α或β）实验发现：缺失受体α的小鼠仅出现部分社交缺陷但无快感缺失；而缺失受体β的小鼠则同时出现两种症状，与低激素小鼠表现一致。这表明雌激素受体β是雄性中雌激素保护作用的关键介质。研究还发现显著的性别差异：缺失该受体的雌性小鼠反而表现出更强的压力抵抗力。
通过病毒示踪技术，团队精确定位到一条关键神经通路：含雌激素受体β的细胞从情绪处理核心区域基底外侧杏仁核延伸至奖赏动机中枢伏隔核。光遗传学实验显示，激活该通路对雄性小鼠具有固有奖赏效应（小鼠会主动停留在接受光刺激的区域），但雌性小鼠无此反应。纤维光度计实时监测表明，受压力的低激素小鼠在社交互动中，该通路神经活动显著降低，且活动减弱程度与社交回避行为直接相关。
研究人员进一步证实该通路的因果作用：光遗传学激活低激素小鼠的该通路可预防社交回避；而化学遗传学抑制健康小鼠的该通路则使其对社交压力敏感。最终，药理学实验明确区分了睾酮与雌激素的作用——给予低激素小鼠睾酮可预防压力行为，但阻断睾酮受体（雄激素受体）对健康小鼠无影响；使用芳香化酶抑制剂来曲唑阻断睾酮向雌激素转化后，健康雄性小鼠立即出现压力易感性，证明雌激素缺失而非睾酮本身导致雄性压力脆弱性。
鉴于雌激素疗法因乳房发育等副作用不适用于男性，团队探索了创新策略：测试脑部靶向前药DHED（在体内无活性，仅在脑内转化为17β-雌二醇）。该药物成功预防了低激素受压小鼠的社交缺陷和快感缺失，且避免了全身性副作用，为新型疗法提供了概念验证。
本研究存在局限性：基于啮齿动物模型，需进一步验证是否适用于人类；仅聚焦单一神经通路，其他含雌激素受体β的脑回路可能也参与压力调节。未来研究可探索这些通路的交互作用，并开发选择性雌激素受体β激活剂作为男性抑郁症（尤其与低激素相关的类型）的潜在新疗法。该成果为理解男性压力易感性的生物学基础开辟了新路径，有望推动靶向性、性别特异的精神疾病治疗发展。
【全文结束】
