明尼阿波利斯——令人失望的是，一种生长分化因子15(GDF-15)中和剂不仅未能改善心力衰竭(HF)患者的功能结局，反而在一项提前终止的试验中与危害相关。
波士顿布莱根妇女医院的大卫·伯格医学博士在年度美国心力衰竭学会(HFSA)会议上公布了GARDEN-TIMI 74试验的最新结果。数据显示，在左心室射血分数降低的体弱心力衰竭患者中使用抗GDF-15单克隆抗体ponsegromab后，从基线到第22周，堪萨斯城心肌病问卷(KCCQ)临床总结评分及所有KCCQ领域评分均未显示出优于安慰剂的实质性改善。
伯格指出，ponsegromab组和安慰剂组在6分钟步行距离方面也表现出相似程度的改善。
雪上加霜的是，在5个多月的随访中，ponsegromab组的心血管死亡或心力衰竭恶化事件发生率更高（19.8%对11.6%，风险比2.24，95%置信区间1.43-3.50），这一复合结局主要由心力衰竭恶化事件驱动（19.3%对9.1%，风险比2.84，95%置信区间1.74-4.64）。
这导致该II期试验在2024年11月根据中期分析结果被迫提前终止。
研究人员曾期望ponsegromab通过抑制应激诱导的细胞因子GDF-15，在心力衰竭中发挥保护作用。鉴于GDF-15是心力衰竭不良结局的已知预后生物标志物，伯格及其同事推测，ponsegromab在癌症恶病质患者中增加体重、提高身体活动能力并减轻恶病质症状的早期研究结果，可能也适用于GDF-15过表达并伴有恶病质的心力衰竭患者。
GARDEN-TIMI 74试验测试了不同剂量的ponsegromab——每4周100至300毫克，持续20周。尽管所有剂量水平均实现了超过96%的GDF-15抑制，且受试者出现轻微体重增加，但观察到从第12周开始N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)升高，到第22周高敏C反应蛋白较基线变化约1.3倍。
美国心力衰竭学会前主席、弗吉尼亚州费尔法克斯Inova Schar心脏与血管中心首席执行官克里斯托弗·奥康纳医学博士在会议讨论中表示，多个因素导致了GARDEN-TIMI 74试验的"严重失败"。他建议，在启动如此规模的II期研究前——该研究于2022年至2024年间在11个国家招募433名患者——研究者应测试更广泛的ponsegromab剂量范围。较低剂量方案可能通过部分抑制GDF-15产生更好效果。
奥康纳补充指出，该疗法在病情极重、真正体弱的心力衰竭人群中可能表现更佳。他强调GARDEN-TIMI 74参与者中N末端脑钠肽前体未显著升高，研究期间死亡率仅3%，并表示："这类患者可能无法从该疗法中获益。"
伯格报告研究人群中位年龄75岁，体重指数25 kg/m²，29%存在基线恶病质。近半数患者已接受四种指南推荐的药物治疗，78%使用SGLT-2抑制剂。研究者将受试者随机分配至不同ponsegromab剂量组或安慰剂组。
GARDEN-TIMI 74试验获得辉瑞公司资助。伯格披露其所在机构获得阿斯利康、默克和辉瑞的研究资助，并与阿斯利康、贝克曼库尔特、CeleCor Therapeutics、Kowa Pharmaceuticals、Metabolic Endocrine Education Foundation、诺和诺德、辉瑞、Pri-Med、Radcliffe Cardiology、Tosoh Biosciences、USV Private Limited及Youngene Therapeutics存在个人关联。
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