抗生素耐药性是全球健康面临的最紧迫威胁之一，仅2019年就与全球约470万人的死亡相关。随着越来越多的细菌进化到能够逃避甚至最后手段药物，有效治疗方案的供应正在减少。现在，斯克里普斯研究所的科学家发现了一种方法，通过禁用一种关键的细菌酶来恢复其中一种关键抗生素的效果。
这项发表于2026年6月16日《自然通讯》(Nature Communications)的研究聚焦于万古霉素耐药屎肠球菌(VREfm)，这是一种日益常见的医院获得性感染。VREfm可以抵抗多种为最棘手感染保留的抗生素，包括其名称来源的万古霉素——一种常用于治疗危及生命感染的强效药物。
研究人员想要了解，禁用一种特定的细菌酶——分泌抗原A(SagA)——是否能使VREfm重新对万古霉素敏感，使其在不需要新抗生素的情况下可治疗。SagA存在于广泛的VRE菌株中，使其成为旨在对耐药感染广泛起效的疗法的理想靶点。
当研究人员从VREfm中基因删除该酶时，细菌对万古霉素的敏感性显著提高。
"SagA酶重塑细胞壁，使细菌能够正常分裂。如果你破坏这一点，细菌就不能很好地分裂，这使细菌对万古霉素更加敏感。"
霍华德·杭(Howard Hang)，资深作者，斯克里普斯研究所教授
杭表示，已有证据表明基因删除该酶会使细菌对抗生素更脆弱。"但令人惊讶的是，当细菌已经对万古霉素耐药时，它会使细胞对万古霉素敏感。"
删除SagA对细菌对氨苄西林、达托霉素和头孢曲松等其他抗生素的耐药性影响很小。这表明删除该酶并不是让细菌整体变得更脆弱，而是特别暴露了万古霉素结合的位点。该策略在败血症的小鼠模型中也有效。
研究人员还筛选了一个大型化学库，确定了一类称为β-氯烯基磺酰氟(β-chloroalkenyl sulfonyl fluorides)的化合物，这些化合物能化学禁用SagA。他们的主要化合物pghi-4在与万古霉素联合使用时，将杀死VREfm所需的万古霉素量减少了高达8倍。该效果在多个临床分离株中保持有效，并减少了感染小鼠体内的细菌负荷。
SagA属于一类细胞壁重塑酶，称为NlpC/P60肽聚糖水解酶，以前从未有药物成功靶向过。杭表示："证明你可以药理学地靶向这个酶家族是一个巨大的进步。"
这种方法属于一类有前景的治疗方法，称为抗生素佐剂：这些化合物本身不是抗生素，但可以帮助现有抗生素更好地对抗耐药细菌。已经存在针对狭窄范围药物的佐剂，但这是首个为万古霉素开发的此类辅助剂。
研究数据表明，pghi-4和相关化合物可能靶向SagA以外的其他肽聚糖重塑酶。这提出了一个可能性，即携带额外拷贝SagA样酶的细菌可能对该方法更为敏感，这一点很重要，因为VREfm菌株往往携带更多的这些酶。
杭表示："这是对抗抗生素耐药性持续军备竞赛中的一个有希望的新武器。"他补充说，更广泛的经验是，靶向细菌生理学的基本方面可以克服抗生素耐药性。研究人员已经在开发更有效的第二代衍生物，将现有化合物与万古霉素结合。他们相信，同样的策略最终可以扩展到其他耐药细菌和抗生素的组合，包括结核病和耐药金黄色葡萄球菌等病原体。
来源：
斯克里普斯研究所
期刊参考文献：
Fam, K. T., et al. (2026). 遗传和药理学失活肽聚糖重塑增加万古霉素耐药屎肠球菌的抗生素敏感性.《自然通讯》. DOI: 10.1038/s41467-026-74057-1.
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