加州大学圣地亚哥分校的研究人员开发了一种大规模筛选方法，能够识别控制基因表达中一个基本步骤——替代性多聚腺苷酸化（APA）的蛋白质。APA决定了RNA分子在翻译成蛋白质前被切割和完成的位置，影响着成千上万个基因的稳定性、定位和功能。尽管APA发生在70%以上的人类基因中，且APA异常与癌症、神经疾病等疾病相关，但许多调控这一过程的蛋白质仍不为人知。理解这一隐藏的机制可能为治疗与APA失调相关的疾病提供新的可能性。
为弥补这一知识空白，研究团队使用定制的报告系统筛选了879种人类RNA结合蛋白，该系统旨在测量单个蛋白质如何影响APA。筛选确定了63种高置信度的多聚腺苷酸化位点使用激活剂，这是APA过程中最重要的步骤。排除已知的阳性对照后，其中只有七种蛋白质之前与APA相关，表明绝大多数代表新发现的调控因子。后续实验证实，这些蛋白质中的许多改变了细胞中的RNA加工过程，并影响参与特定生物功能的不同基因群组。
研究人员还训练了一个蛋白质语言模型，可以直接从蛋白质序列预测APA调控因子。该模型在独立验证集中成功识别出激活剂，并突出了对蛋白质功能似乎至关重要的区域。这种方法可能有助于加速RNA调控蛋白的发现，并提供对其工作原理的见解。
最出人意料的发现之一是两种名为GRB2和RNPS1的蛋白质的新作用，此前这两种蛋白质均未被认为与APA相关。研究表明，这两种蛋白质都可以直接与负责APA的细胞机制组件相互作用。除了识别新的调控因子外，研究人员还开发了一种可编程的RNA靶向平台，可以将蛋白质招募到特定的多聚腺苷酸化位点，为科学家提供了一种可能的框架，以有针对性的方式操纵RNA加工过程。
这项研究（"RNA结合蛋白的大规模束缚筛选揭示了多聚腺苷酸化位点选择的新调控因子"）于2026年6月26日发表在《分子细胞》杂志上，由加州大学圣地亚哥医学院细胞与分子医学教授、RNA治疗与技术中心主任、桑福德干细胞研究所桑福德干细胞创新中心主任Gene Yeo领导，并与加州大学欧文分校微生物学与分子遗传学教授Youngsheng Shi合作完成。
Jagannatha, P., 等. (2026). RNA结合蛋白的大规模束缚筛选揭示了多聚腺苷酸化位点选择的新调控因子. 分子细胞. DOI: 10.1016/j.molcel.2026.06.011.
【全文结束】