南加州大学凯克医学院的研究人员在理解并可能治疗一种先天性罕见心肌病（心脏肌肉疾病）方面取得了重要进展。这种被称为AARS2相关心肌病的疾病是由丙氨酰-transfer RNA (tRNA) 合成酶2 (AARS2)基因的遗传突变引起的，通常在生命的第一年内致命。目前，尚无治疗方法或治愈手段。
过去治疗AARS2相关心肌病的努力主要集中在修复AARS2基因的突变上。但一项新研究表明，另一个基因PCBP1可能提供一种替代的干预方式。
尽管PCBP1不是导致该疾病的基因，但研究人员发现它有助于控制非突变AARS2基因在心肌细胞中的功能，使其成为一个可能的新的干预点，以防止心脏损伤。在小鼠和实验室培养的人类心肌细胞中，他们发现关闭PCBP1会重现该疾病的关键特征。他们还揭示了损伤是如何发生的，包括通过破坏线粒体（产生为细胞提供能量的结构）。
研究结果表明，靶向PCBP1可能有助于恢复心肌细胞中更健康的AARS2功能。这项研究部分由美国国立卫生研究院(NIH)资助，并刚刚发表在《自然心血管研究》(Nature Cardiovascular Research)杂志上。
"这是首次将PCBP1与这种疾病联系起来。我们能够追踪其对AARS2的分子水平影响，这为我们提供了强有力的证据，表明PCBP1可以影响这种疾病的发展。"
——南加州大学凯克医学院医学助理教授、哈斯廷斯肺部研究中心成员、该研究的主要作者兼通讯作者Yao Wei Lu博士
除了为治疗AARS2相关心肌病开辟潜在的新途径外，这些发现可能具有更广泛的相关性。许多影响心脏、大脑和其他器官的其他罕见疾病也涉及线粒体问题。通过展示这些故障如何在基因和细胞层面发生，该研究可能为多种疾病提供新的治疗策略。
连接AARS2和PCBP1
PCBP1是多聚胞嘧啶结合蛋白1(poly(rC)-binding protein 1)的缩写，编码同名蛋白质。当正常工作时，这种蛋白质有助于处理告诉细胞如何运作的遗传信息。当PCBP1缺失时，该过程可能会出错。
在小鼠中，Lu和他的同事使用了一种基因方法，使他们能够仅在心肌细胞中删除PCBP1。这有助于他们分离该基因在心脏发育和疾病中的作用。
研究人员随后确定了一系列将PCBP1、AARS2和心肌疾病联系起来的事件。当PCBP1缺失时，AARS2的遗传信息处理错误，其表现与在人类患者中看到的AARS2相关心肌病非常相似。结果是线粒体活动受到干扰，减少了细胞的能量供应。为了补偿，心肌细胞开启了导致进一步损伤的应激信号。
研究人员还使用了人类诱导多能干细胞(iPSCs)，即重新编程的成人细胞，在实验室中创造心肌细胞。当他们关闭PCBP1时，他们在线粒体中观察到了类似的效果，表明相同的过程也发生在人类细胞中。
更广泛的治疗潜力
除了揭示AARS2相关心肌病背后机制的关键细节外，该研究还产生了一种该疾病的鼠标模型，这应该使其更容易研究。Lu和他的团队目前正在小鼠和iPSCs中探索潜在的治疗方法。
他们还在研究类似的方法是否有助于治疗线粒体问题损害心脏、大脑、肺或肾脏的其他疾病。
"我们认为我们在心脏中发现的东西可以应用于许多这些器官，因为根本原因——线粒体功能障碍——是相同的，"Lu说道。
Lu的合作者包括他的前导师南佛罗里达大学的Da-Zhi Wang博士和波士顿儿童医院及哈佛医学院的Hong Chen博士；罗切斯特大学医学中心的George Porter医学博士，一位领导线粒体功能分析的小儿心脏病专家；北卡罗来纳大学教堂山分校的Frank Conlon博士，他领导了蛋白质组学分析；以及南加州大学凯克医学院的Jessie Huang博士，她帮助构建了基于iPSC的模型。
来源：南加州大学凯克医学院
期刊参考文献：Lu, Y. W., 等 (2026). PCBP1 regulates alternative splicing of AARS2 in congenital cardiomyopathy. 《自然心血管研究》. DOI: 10.1038/s44161-026-00798-3.
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