一项由南加州大学儿童医院（Children’s Hospital Los Angeles）领导的研究发现了一种新的神经母细胞瘤进展机制：细胞外基质的形状和结构。
这项研究由金泽克·帕克（JinSeok Park）博士领导，并发表在《先进材料》（Advanced Materials）期刊上。研究首次表明，纤维状的细胞外基质结构——即围绕和支持肿瘤的蛋白质网络——可促使神经母细胞瘤细胞变得更加具有侵袭性和治疗抗性。
此外，研究团队开发了一种创新的纳米级模型来研究这一现象。
“我们的研究结果揭示了细胞外基质在神经母细胞瘤中的关键作用，”南加州大学儿童医院癌症与血液疾病研究所的研究员帕克博士表示，该医院是神经母细胞瘤护理和研究领域的全球领导者，也是美国西部最大的儿科癌症项目。“这为研究和潜在治疗高风险儿童癌症开辟了新途径。”
为什么细胞会变得更加具有侵袭性？
神经母细胞瘤是儿童中第二常见的实体肿瘤（仅次于脑瘤），起源于未成熟的神经细胞，通常影响2至4岁的儿童。近一半的患者在确诊时已患有高风险、转移性肿瘤，死亡率高达50%。
神经母细胞瘤细胞主要有两种类型：肾上腺素型（adrenergic），类似于神经细胞；间质型（mesenchymal），更像干细胞，且更容易扩散。
此前的研究发现，肾上腺素型细胞可以转化为间质型细胞，这可能是某些患者对治疗反应不佳的原因。
帕克博士及其团队研究了这种转变的发生机制和原因，特别关注了细胞外基质的物理结构——这是肿瘤微环境中研究较少的一个方面。
主要发现
为了进行研究，团队创建了一种特殊的实验室模型，其表面具有与真实细胞外基质大小和形状相符的纳米级沟槽。研究人员随后在表面涂覆了III型胶原蛋白，这种蛋白形成了基质中高度排列的纤维。这一创新模型使团队能够更深入地研究基质的作用。
研究发现：
- 高风险和复发性神经母细胞瘤肿瘤的细胞外基质或“支架”比低风险肿瘤具有更多排列整齐的纤维。
- 更坚硬、更纤维化的支架对肿瘤细胞施加物理压力，促使它们从肾上腺素型转变为间质型。
- 这种转变通过两条信号通路发生——rho-激酶（ROCK）和Yes相关蛋白（YAP）。纤维结构首先激活ROCK，ROCK再激活YAP，后者关闭与肾上腺素型相关的基因，并促使细胞转化为更具侵袭性的类型。
重要的是，当研究团队阻断ROCK通路时，这种转变便停止了。
“我们首次证明，一种生物物理因素——细胞外基质的形状和结构——正在推动这种变化，并可能在神经母细胞瘤预后恶化中发挥重要作用，”帕克博士表示。
目前，帕克博士的实验室正利用这一新模型更好地理解导致这些肿瘤对当前疗法产生抗性的机制。团队也在研究细胞外基质为何会变得如此纤维化。
对患者的意义
研究团队的发现中一个令人鼓舞的方面是，已有FDA批准的药物可用于阻断ROCK通路，并已显示出可减缓肿瘤生长的效果。此外，一种名为维替泊芬（verteporfin）的FDA批准药物已被证明可阻断YAP功能。
“还需要更多的研究，但我们的发现表明，抑制YAP可能是一种新的治疗策略，可以抑制向更具侵袭性疾病的转变，”帕克博士表示。“这是改善高风险神经母细胞瘤患儿预后令人振奋的一步。”
参考文献： Chronopoulos A, Vemula CK, Zamloot V, 等. 细胞外基质拓扑驱动神经母细胞瘤中肾上腺素型向间质型的转变. Adv Mater. 2025:2501526. doi: 10.1002/adma.202501526
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