下一代急性心肌梗死预测风险模型：在多中心队列中的推导和验证A next-generation prediction risk model for acute myocardial infarction: Derivation and validation in a multi-centre cohort - ScienceDirect

亮点

• 基于电子健康记录数据的机器学习模型在382,589名患者中预测了6个月和12个月的急性心肌梗死风险（AUC 0.869；C指数0.836–0.846；观察/预期比值0.998）。
• 风险概率分层为优先级区间，能够识别和优先排序短期内急性心肌梗死风险最高的患者。
• 该模型准确识别了传统长期评分系统经常遗漏或评估不同的高风险患者。

摘要

目的：心血管疾病仍然是全球死亡的主要原因，在长期预测模型表现不佳的地区，准确的特定事件风险预测尤为关键。我们开发并内部验证了一种概率模型，用于估计急性心肌梗死的6个月和12个月风险，并探索性分析了5年和10年的风险，使用来自哥伦比亚综合心血管队列的常规收集的电子健康记录数据。

方法：该研究遵循TRIPOD + AI指南，分析了382,589名患者贡献的390万次就诊记录。建模策略结合了一个校准的梯度提升分类器和一个可解释的生存集成模型，该模型整合了Cox回归、随机生存森林和离散时间风险。主要结果是预测准确性、区分度、校准度以及与传统评分尺度的一致性。

结果：分类器达到了0.869的AUC，而6个月和12个月的生存模型达到了0.836和0.846的C指数。校准度很强，预测与观察到的急性心肌梗死计数几乎相同（观察/预期比值 = 0.998）。一致性分析表明与Framingham和PROCAM只有中等程度的一致性，表明与传统的长期模型相比，在短期预测中存在显著的重新排序。外部标签延迟验证（n = 5602）显示了预定义优先级区间之间的单调风险分离。

结论：该模型为短期急性心肌梗死风险提供了一个实用的人群健康分层工具，在资源有限的环境中具有特别价值。建议在部署前对当地发病率进行重新校准。需要前瞻性评估以评估实际临床和操作影响。

关键词

急性心肌梗死、风险预测模型、心脏病学中的机器学习、短期心血管风险、人群健康分层

1. 引言

心血管疾病(CVD)仍然是全球发病率和死亡率的主要原因，代表着最大的全球健康和经济负担之一[1]。2023年，心血管疾病导致约1920万人死亡，其中大多数可归因于缺血性心脏病，这是心脏病发作的主要原因[2]。此外，心脏病在2023年导致了4.37亿伤残调整生命年[2]。冠心病，包括急性心肌梗死(AMI)，估计影响全球超过2.5亿人，反映了心血管疾病日益增长的患病率和慢性化[3]。针对不断演变的流行病学模式和传统心血管风险模型的局限性，已经出现了更新、更全面的风险预测方法[4]。

2025年ACC/AHA指南现在推荐使用预测心血管疾病事件风险(PREVENT)方程作为估计绝对心血管风险的主要工具[5]。PREVENT使用大型、多样化和当代数据集开发，将心血管风险评估与现代心血管-肾脏-代谢健康概念保持一致，并能够进行10年和30年风险估计[6]。在来自美国的初始外部验证队列中，PREVENT在女性中的C统计量为0.794，在男性中为0.757[7]。然而，美国以外的外部验证显示性能各不相同。例如，在阿拉伯联合酋长国队列中，女性的C指数范围约为0.81-0.82，男性的C指数范围为0.70-0.72[8]，而在包含5064名参与者的瑞士队列中，C指数范围为0.73至0.79（76%一致性对），但该模型系统性地低估了风险（观察/预期比值≈1.45），并且没有优于SCORE2或PCE等比较模型[9]。这些发现表明，从PREVENT得出的校准和绝对风险估计可能无法准确地转化为美国以外、种族多样或不同基线风险人群。

对现代、更精确预测模型的迫切需求在非欧洲和非美洲地区尤为明显，这些地区的心血管疾病负担不成比例地高[10]。在中低收入国家，心血管疾病占所有死亡的近四分之一，死亡率至少比高收入国家高2.5倍[10]。一项系统评价发现，广泛使用的西方模型——包括Framingham、Pooled Cohort Equations和SCORE——在预测亚洲人群10年心血管疾病风险时表现出可接受的区分能力，但普遍校准不良[11]。对地理定制的这种需求在全球范围内得到认可，例如世界卫生组织全面修订其心血管疾病风险图表的努力，导致了21个不同的、重新校准的模型，旨在更好地估计中低收入国家的风险[12]。尽管这些大规模努力旨在调整现有工具，但风险预测的性能仍然是一个挑战。虽然更新的SMART2算法经过系统重新校准，但在拉丁美洲亚组中仍表现出次优的区分能力，C统计量为0.61（95% CI 0.53-0.68）[13]。

机器学习(ML)和人工智能在急性心肌梗死以外的心血管疾病中已显示出有希望的用途。在阻塞性冠状动脉疾病中，应用于运动试验心电图特征的机器学习方法提高了识别阻塞性病变的诊断准确性[14]。深度学习模型在预测急性肺栓塞短期死亡率方面表现出强大性能[15]，而基于人工智能的风险分层已在冠状动脉疾病和心房颤动中进行了评估[16]。事件特异性风险预测模型在高风险外科人群中也显示出价值[17]。这些进展表明，经过适当验证的机器学习模型可以提供临床可操作的、特定于疾病的、补充和扩展传统评分框架的风险估计。

此外，现有的风险预测模型侧重于长期范围和复合心血管结局，这对临床应用提出了重要限制[4,6]。通过估计10年内的事件并将心肌梗死、中风、心力衰竭或血运重建等不同终点组合起来，这些模型通常产生过度估计风险且缺乏对个体结局特异性的聚合风险估计[4,6,18,19]。强调短期、事件特异性预测旨在通过实现及时、面向行动的决策来增强公共卫生规划。尽管最近针对特定结局的模型往往表现出更高的准确性[20]，但许多由于方法论严谨性弱和报告标准遵循不佳，最终降低了其可靠性[21]。与估计10年范围内复合心血管结局的现有工具不同，本研究解决了未被充分服务的领域：使用中等收入国家环境下的常规收集电子健康记录(EHR)数据进行短期、事件特异性急性心肌梗死风险分层，具有透明的校准和对TRIPOD + AI指南的遵循[22]。本研究的目的是开发一种能够独立预测急性心肌梗死6个月和1年风险的模型，探索性地延伸至5年和10年范围。

2. 方法

2.1. 研究设计和数据来源

这是一项回顾性建模研究，使用来自哥伦比亚综合心血管队列的常规收集数据。该注册表整合了城市和农村门诊就诊、实验室结果和心血管程序的去标识记录。分析窗口跨度为1990-2025年，随访在最后一次临床接触时终止。研究设计和报告遵循TRIPOD + AI指南，用于临床预测模型的机器学习和回归[22]。

2.1.1. 参与者

如果注册表显示至少有一个心血管风险因素，则成年人有资格参与，该风险因素定义为任何记录的诊断或结构化字段，指示高血压、糖尿病、血脂异常、烟草暴露、慢性肾脏疾病、慢性肺部疾病或肥胖。根据治疗状态不进行患者排除。虽然记录了药物医嘱和程序，但它们不定义结局。对于时间到事件分析，仅包括在事件或审查之前记录的数据，以防止标签泄漏（即避免将事件后信息纳入模型训练）。患者选择总结在补充图S1中。

2.2. 结局

分析针对单一终点：急性心肌梗死，从结构化字段定义为注册表中记录的有或无血运重建的心肌梗死。对于时间到事件建模，时间零点（基线）固定在每个符合条件的就诊（索引）上，事件时间以天为单位测量到急性心肌梗死的首次发生或审查。主要预测范围是6个月（180天）和1年（365天），以支持短期、可操作的决策。还分析了5年和10年的额外范围，以指导操作性病例管理和与长期预防框架的一致性。结局标签从跨站点一致捕获的结构化临床字段派生。未进行主观裁决。

2.3. 预测因子

候选预测因子预先从医学文献中选择，包括：年龄、身体质量指数(BMI)、低密度脂蛋白胆固醇、糖尿病（以及可用时的持续时间）、高血压、烟草暴露、慢性肾脏疾病分期、慢性肺部疾病严重程度、功能性活动能力指标以及社会脆弱性指标[23-28]。此外，使用贝叶斯聚合层合成了来自二元临床标志的"风险信号"，该层产生一个反映累积风险负担的潜在连续分数[29,30]。该层将二元临床标志面板作为输入——包括每个主要风险因素的存在、先前的心血管程序以及临床监测缺口的标志——并通过具有基于训练数据估计的经验先验的潜在高斯结构对其联合分布进行建模。输出是一个在逻辑概率尺度上的单一连续分数，每次就诊时静态。这种方法比加性共病指数更受青睐，因为它以概率方式捕获风险标志之间的协变，更好地反映了心血管风险的乘法性质。

2.4. 数据准备和质量控制

使用规范的文本映射来调和变量名称，以解决哥伦比亚文档中频繁出现的重音和拼写变体。结构缺失>80%的变量被排除。不可能的生理值通过自动规则标记并由临床负责人审核。对于建模，连续预测因子仅使用训练分割中估计的参数进行中心化和缩放。数值缺失使用训练中位数进行插补；相同的预处理管道应用于验证和测试集而不变，以避免信息泄漏。

2.5. 样本量和数据分区

源注册表包含3,940,059条就诊记录，对应382,589名唯一患者。建模是在仅包含事件前观察值的患者/就诊级纵向表上进行的。急性心肌梗死时间到事件模型在事件指标上使用了70%/10%/20%的分层拆分，保留了结果的患病率。用于急性心肌梗死的补充优先级分类器使用了75%/25%的拆分进行开发和保留评估。

2.6. 缺失数据处理

80%结构缺失的预测因子在建模前被排除[31]。剩余的数值缺失使用训练集的中位数进行插补。分类标志按照记录保留（包括存在时的明确"未知"级别）。插补模型和缩放参数在训练数据上学习并不变地应用于验证和测试[32]。

2.7. 模型开发

2.7.1. 主要分析：急性心肌梗死风险分类器

为模仿临床优先级工作流程并最大化可解释性，使用贝叶斯风险信号加上核心协变量训练了一个浅层极端梯度提升分类器[33]。该估计器产生校准的概率，解释为预期的6个月和12个月急性心肌梗死风险。

2.7.2. 次要分析：补充急性心肌梗死时间到事件模型

我们为急性心肌梗死构建了一个可解释的生存集成模型，结合了：(i)具有弹性网正则化的Cox比例风险模型（用于临床审查的风险比），(ii)随机生存森林（用于非线性效应和交互作用），以及(iii)强调早期风险的离散时间风险模型。

2.7.3. 内部验证、校准和泄漏控制

所有预处理步骤（调和、插补、缩放、校准）仅在训练数据上估计，并向前应用于验证和测试集。在每个训练/验证分区内重新拟合混合权重和校准层，以尊重不确定性。

2.7.4. 性能指标

急性心肌梗死分类器的性能针对区分度和校准进行了评估；在0.50说明性截断点处的阈值依赖指标在补充表S3中。对于急性心肌梗死生存模型，按范围报告了Brier分数、C指数、整体校准和校准斜率；时间依赖性AUC和综合Brier分数在补充表S5中。

2.7.5. 传统比较器和一致性分析

为了将基于生存的优先级与传统长期范围评分进行背景化，我们进行了补充一致性分析。对于每个合约，我们形成了范围特定的生存优先级三分位数：一个基于6个月和12个月生存概率平均值的短期方案，以及一个基于5年和10年概率平均值的长期方案。这些生存优先级三分位数与(i)基线Framingham风险类别和(ii)来自分类器的连续急性心肌梗死风险分数的三分位数进行了交叉制表。

3. 结果

3.1. 样本特征

该注册表包含382,589名符合条件的患者，贡献了3,940,059次就诊记录。总体而言，15,511名患者在随访期间经历了急性心肌梗死。患者队列中53.1%为女性，中位年龄为64岁[IQR 55–72]。在就诊层面，中位身体质量指数为27.6 kg/m²（IQR 24.9–30.9）。就诊层面的中位低密度脂蛋白胆固醇为99 mg/dL（IQR 75–129），并且低密度脂蛋白持续≥130 mg/dL在541,065次就诊中（13.7%），而甘油三酯在1,180,785次就诊中≥150 mg/dL（30.0%）。高血压在41.9%的就诊中记录，糖尿病在23.7%。在2,912,548次记录了吸烟状态的就诊中，3.2%（93,223次）记录为当前吸烟，5.6%（162,222次）记录为既往吸烟。慢性肾脏疾病3期及以上在0.11%的就诊中记录，COPD在1.0%的就诊中记录，项目级社会风险指标在27.4%的就诊中记录。此外，0.03%（1102次）的就诊记录了先前的冠状动脉造影。Framingham风险分类在857,406次就诊中分配，占总数的21.8%。其中，7%（约59,000次）被分类为高风险，44%（约377,000次）为中等风险，49%（约421,000次）为低风险。

3.2. 主要分析：急性心肌梗死风险分类

分类器和生存集成的区分度和校准度指标总结在表1中。分类器在保留的测试集上达到了0.869的AUC，反映了稳健的基于排名的区分度。阈值依赖指标为说明目的提供在补充表S3中。模型的操作使用依赖于连续概率输出，分层为可操作的优先级区间（高、中、低），旨在通知外展调度、诊断分诊和预防监测。传统的0.50截断点遵循二元ML分类器应用于二元临床结果的标准报告实践[35,36]，并不构成推荐的操作阈值。

表1. 急性心肌梗死分类器性能和6个月、12个月、5年和10年的生存预测准确性

主要分析

次要分析

注释：(i) 风险分层性能指标描述了模型区分经历急性心肌梗死的患者与未经历急性心肌梗死的患者的能力，使用预测概率输出作为排名信号。(ii) 生存指标总结了区分度(C指数)、预测误差(Brier)和校准度。(iii) 标记为[探索性]的行不应被解释为前瞻性预测准确性。

3.3. 次要分析：急性心肌梗死时间到事件模型

急性心肌梗死的补充生存集成保留了临床可操作范围内的低预测误差和良好排名区分度。6个月时，Brier = 0.013928且C指数 = 0.836；整体校准和斜率分别为-0.722（95% CI -1.035至-0.410）和0.801（95% CI 0.714至0.888）。12个月时，Brier = 0.030350且C指数 = 0.846；整体校准和斜率分别为-0.628（95% CI -0.803至-0.453）和0.761（95% CI 0.698至0.825）。

短期范围内的负校准截距表明，在对验证集应用等渗校准之前，原始生存模型系统地高估了急性心肌梗死风险。这种模式在基线风险较高的EHR队列中是预期的：Cox组件倾向于在短期范围内高估绝对风险，直到进行校准。总体观察/预期比值0.998反映了校准后的模型。

校准是评估概率分类器的核心标准，定义为预测风险与观察事件频率之间的一致性。校准在总体（预测风险总和近似观察事件）和子组（事件率与应用阈值后的平均预测风险一致）方面进行了评估，结果在表2中报告。在保留的测试集上，总体校准近乎完美：观察急性心肌梗死事件=4490，而预期（预测概率总和）=4499.3，产生观察/预期=0.998。

表2. 按预测类别划分的观察与预期急性心肌梗死事件

3.4. 与范围特定风险分层的一致性

范围特定的生存优先级表现出与传统风险框架的中等一致性。一致性统计、与Framingham类别和连续急性心肌梗死风险三分位数的交叉制表以及与PROCAM估计值的相关性总结在表3中。短期范围与Framingham的中等一致性（Cramér's V = 0.326）既是预期的也是操作上可取的：这两种方法衡量的是根本不同的概念。Framingham基于稳定的慢性风险因素负担估计10年绝对风险，而本模型捕获了整合动态临床信号——生物标志物轨迹、共病积累和监测缺口——的近期事件概率，这些信号对静态评分方程是不可见的。被Framingham分类为中等10年风险的患者，如果近期血糖控制恶化、肾功能下降或临床接触中断，可能会携带显著升高的6个月急性心肌梗死概率。这正是本模型的额外操作价值。两种框架因此是互补的：Framingham支持长期预防规划，而本模型支持近期外展和诊断的优先级排序。

表3. 生存优先级、Framingham风险组和连续急性心肌梗死风险三分位数的范围特定交叉分类（行百分比）

注释：Cramér's V：0.326（短期生存vs. Framingham），0.148（短期生存vs. 连续风险三分位数），0.266（长期生存vs. Framingham），0.215（长期生存vs. 连续风险三分位数）。N = 179,946个具有可用测量值的合约。短期范围与Framingham的中度不一致性是预期的，因为衡量的风险概念不同。

作为传统比较的补充，我们还检查了与PROCAM 10年冠心病风险评分在35-65岁具有完整数据的男性子集中的符合程度。PROCAM_Risk_Percent与模型的急性心肌梗死风险估计显著相关，但幅度仅为低至中等：r = 0.24（n = 44,045对）用于短期配置，r = 0.34（n = 53,557对）用于扩展范围配置（两者p < 0.001）。这些结果表明PROCAM和Corpus急性心肌梗死概率之间的患者排名存在统计学显著但仅部分一致。

3.5. 外部标签延迟验证

该模型预测1736例急性心肌梗死事件（概率总和），而观察到的计数为1,370，产生观察/预期 = 0.79。这种程度的过度预测可能反映了验证人群中较低的基线急性心肌梗死发病率、事件的延迟行政编码（标签延迟设计）或急性护理获取的差异；它不一定表明模型校准不良，并且建议在任何新的卫生系统中部署前对当地事件率进行重新校准。优先级区间显示出事件率的单调分离，并且ANOVA确认了组间差异高度显著（F = 147.6；p < 0.001）；Tukey HSD表明所有成对对比均显著（p < 0.001）。区间特定事件率及其95% CI在表4中报告。

表4. 外部标签延迟验证：总体观察与预期及按优先级区间的事件率

4. 讨论

当前临床决策仍受限于现有心血管疾病风险模型的不精确性，表明需要新方法来促进更好的临床指导。例如，对ACC/AHA、成人治疗小组III和欧洲心脏病学会指南的比较发现，所有三种模型都提供了较差的校准，强调了改善风险预测和设置适当的全人群阈值的必要性[37]。在此背景下，心血管疾病预防的未来越来越被视为依赖于采用机器学习和数字健康技术等先进方法。机器学习能够从电子健康记录、影像、可穿戴设备和传感器中产生的复杂大数据中生成见解，从而推动向个性化、精准心血管疾病预防的转变[38]。

在本研究中，我们评估了一种概率模型，该模型旨在估计大型真实世界人群中6个月和12个月范围内的急性心肌梗死短期风险。我们的目的是表征模型的区分能力、校准度和预测误差，并评估由此产生的优先级结构如何与已建立的长期心血管风险分类保持一致。研究结果表明，可以使用常规收集的电子健康记录数据高精度估计近期急性心肌梗死风险，并且主要的6个月和12个月范围表现出一致的区分度和校准度。扩展的5年和10年范围分析作为探索性内容报告；这些范围的近乎完美的C指数最可能反映了纵向队列内的累积风险排序——由于信息性审查、风险相关的就诊频率相关性和超出观察到的584天随访窗口的外推而放大——而不是前瞻性预测准确性。

该模型为临床医生提供了一个特定事件的工具，能够以与传统长期风险评分概念上可比较的方式估计急性心肌梗死风险。在哥伦比亚，Framingham显示出较差的区分度（AUC 0.65）和对10年风险的一致高估，而PROCAM——尽管校准更好——显示出仅适度的区分度（AUC 0.74）和在高风险组中的校准不良[34]。相比之下，我们的模型提供了明显更高的区分度和更强的校准度，表明它可能提供更有临床意义的近期冠状动脉风险估计。

其次，该模型可能作为人群健康工具发挥最大效用。卫生系统越来越需要机制来对大型异质人群中的心血管风险进行分层。通过提供校准的近期概率而非广泛的10年复合类别，该模型支持更精确的护理路径优先级排序，使高风险个体能够获得更早的诊断评估、结构化的随访和针对性的预防干预[39]。这些优势在中低收入国家尤其相关，那里的诊断能力通常受到限制[40]。该模型的概率性质还促进更清晰的风险沟通和更明智的资源规划，这可能加强旨在减少可避免的急性事件的人群级倡议，指导疾病管理外展，并根据预期的近期负担分配预防资源[38]。

4.1. 操作考虑

在人群规模上的部署需要持续的生命周期管理。应定期（例如每季度）使用滚动观察/预期比值监测校准；相对于参考观察/预期的±20%漂移应触发重新校准——使用最近的数据更新等渗校正层而不重新训练基础模型——而完整的重新训练应保留给分布偏移的证据。应明确分配治理责任，包括负责的临床负责人和定义明确的升级路径。概率输出应向非技术利益相关者传达为优先级区间（高、中、低），并附有来自验证数据的观察事件率，以支持操作采用，同时不会引起过度警觉。

4.2. 局限性

该研究在单个卫生系统内进行，性能可能因人口特征、就医模式或心血管疾病患病率不同而异。与所有基于EHR的研究一样，模型的准确性取决于编码数据的完整性和准确性；漏诊、误编码和不规则的医疗利用可能引入误分类。我们没有评估潜在的时间漂移，随着临床实践的演变，模型性能可能会随时间变化。EHR环境中的缺失数据可能不是随机的；中位数插补可能无法充分捕捉信息缺失，特别是对于实验室值，并可能引入偏差。虽然在模型开发过程中评估了缺失指标并通过贝叶斯聚合层的监测缺口标志部分捕获，但无法排除信息性缺失的残余偏差。生存集成采用原因特异性审查，将非急性心肌梗死死亡视为审查观察。在具有升高竞争性死亡率的老年群体中，这种方法可能会系统地高估急性心肌梗死风险。

5. 结论

在大型门诊人群中，使用常规收集的电子健康记录数据的概率模型能够根据估计的6个月和12个月急性心肌梗死风险进行分层，在人群水平上表现出一致的区分度和校准度。这些发现突显了短期、特定事件风险估计作为传统长期心血管风险框架补充的潜在作用，特别是对于支持卫生系统内的优先排序和规划。作为人群健康分层工具，这种方法可以根据预期的近期负担，为诊断、监测和预防资源的分配提供信息。建议在新的卫生系统环境中部署前对当地发病率进行重新校准。需要在实际操作环境中进行进一步评估，以评估其减少可避免的急性事件和改善心血管结果的潜力。

【全文结束】