一项新的研究结果有助于解决为什么许多患有最致命皮肤癌的患者对最新癌症治疗方法无反应这一长达十年的谜团。具体来说，研究人员发现，那些对免疫检查点抑制剂无反应的转移性黑色素瘤患者在DNA中存在未在有反应的患者DNA中发现的差异。这些遗传差异既可检测又可预测谁最不可能对检查点疗法产生反应，这类疗法已成为对抗该疾病的主要手段。
这项由纽约大学朗格尼健康中心及其佩尔穆特癌症中心的研究人员领导的研究包括对参与CheckMate-067 3期试验的患者的血液样本进行基因分析，该试验测试了将检查点抑制剂作为一线治疗用于转移性黑色素瘤的效果。
通过对1,225名转移性黑色素瘤患者的遗传物质进行分析，研究作者发现，线粒体DNA中遗传差异的存在，称为线粒体单倍群T（HG-T），可以预测对检查点免疫疗法的抵抗性。携带HG-T的患者对检查点药物（无论是单独使用纳武利尤单抗还是与另一种检查点抑制剂伊匹木单抗联合使用）的反应可能性比其他线粒体单倍群的患者低3.46倍。大约12%的转移性黑色素瘤患者携带HG-T。
该研究围绕着仅从母亲遗传给后代的线粒体DNA中的线粒体单倍群展开。线粒体DNA不同于所谓的核DNA，后者是从父母双方继承的。线粒体是每个细胞的一部分，充当能量中心，并且长期以来已知在免疫细胞发育中起作用。
这项发表在《自然医学》杂志上的研究集中在线粒体遗传学上，因为最近的证据表明这些细胞动力室对于免疫细胞功能至关重要。科学家们假设线粒体DNA中的遗传变化可能会影响接受检查点疗法治疗的患者中免疫细胞对抗癌症的能力。
这些药物通过阻断癌细胞与检查点蛋白的相互作用来发挥作用，这些蛋白质位于免疫T细胞表面，对于关闭免疫反应以避免攻击友好的健康细胞非常重要。通过阻断检查点相互作用，这些免疫抑制剂防止T细胞失活，使它们能够继续攻击癌细胞。
虽然两种药物方案（单独使用纳武利尤单抗或与伊匹木单抗联合使用）在所有接受治疗的患者中均有效率超过50%，但新分析的结果显示，在携带HG-T的患者中，这种积极反应降至18%，这些患者对这两种有益疗法几乎完全耐药。
为了验证CheckMate-067试验的结果，研究人员将初步结果与来自国际种系免疫肿瘤学黑色素瘤联盟（IO-GEM）参与的13个癌症中心治疗的675名转移性黑色素瘤患者的样本进行了对比分析。额外分析的结果证实了免疫疗法耐药性与HG-T之间的相同联系。
“这项研究从根本上改变了我们对线粒体遗传学在免疫应答生物学和个性化癌症免疫治疗中的理解，”资深研究调查员Tomas Kirchhoff博士说。“它还表明，线粒体DNA的变化可能不仅限于黑色素瘤，还可能适用于其他癌症的检查点治疗。”Kirchhoff博士是纽约大学格罗斯曼医学院人口健康系副教授，佩尔穆特癌症中心成员，也是IO-GEM的负责人。
“我们的研究提供了第一个科学证据，证明线粒体单倍群T的存在可以作为一种识别那些最不可能对免疫治疗产生反应的转移性黑色素瘤患者的遗传标记，”共同主要调查员、流行病学家Kelsey Monson博士说。
“我们的发现使得可以在开始免疫治疗之前，通过临床检测线粒体单倍群T的存在来确定非反应患者，从而考虑其他治疗组合，这可能会提高患者的生存率，”分子生物学家Robert Ferguson博士说，他也是Kirchhoff实验室的成员。
研究的其他关键发现之一是，治疗抵抗性HG-T患者血液中的T细胞比没有HG-T的非抵抗性患者更不成熟。研究人员将这种不良分化追溯到对活性氧（ROS）的增加抵抗力，这些有毒化学物质主要由线粒体产生。这表明HG-T赋予了一种形式的ROS保护，阻碍了T细胞对肿瘤的攻击。
Kirchhoff博士表示，这项研究为未来研究线粒体遗传学、ROS代谢和抗肿瘤T细胞免疫在癌症治疗中的确切作用开辟了新的途径。更直接的下一步是一项前瞻性临床试验，以评估非HG-T患者在接受免疫治疗时是否比HG-T患者表现更好，以及这是否适用于其他线粒体单倍群和其他癌症。
转移性黑色素瘤每年导致近10,000名美国人死亡。
这项研究的资金由美国国立卫生研究院提供，资助编号为R01CA227505, F99CA274650, P50CA225450, 和P30CA008748，还有来自黑色素瘤研究联盟的MRA-686192资助和意大利卫生部Ricerca Corrente资助M2/2和L1-2的支持。
在CheckMate试验中使用的两种药物均由制药公司Bristol Myers Squibb制造，该公司赞助了该试验并提供了用于分析的患者样本和数据。CheckMate试验涉及19个国家的100多个医疗中心。IO-GEM是接受“标准护理”免疫疗法（非临床试验治疗）的黑色素瘤患者最大的遗传信息库。纽约大学朗格尼的跨学科黑色素瘤协作组为该研究贡献了近200份血液样本。
除了Kirchhoff博士、Monson博士和Ferguson博士外，参与这项研究的纽约大学朗格尼研究人员还包括共同调查员Joanna Handzlik, Leah Morales, Jiahan Xiong, Vylyny Chat, Sasha Dagayev, Alireza Khodadadi-Jamayran, Danny Simpson, Esther Kazlow, Anabelle Bunis, Chaitra Sreenivasaiah, Milad Ibrahim, Iryna Voloshynya, Yuting Lu, Yongzhao Shao, Michelle Krogsgaard, Janice Mehnert博士和Iman Osman博士。
其他研究共同调查员包括宾夕法尼亚州匹兹堡大学的Jason Luke；纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的Michael Postow；波士顿马萨诸塞州总医院和哈佛大学的Keith Flaherty和Ryan Sullivan；意大利那不勒斯国家肿瘤研究所Fondazione G. Pascale的Mariaelena Capone, Gabriele Madonna和Paolo Ascierto；荷兰阿姆斯特丹荷兰癌症研究所的John Haanen；阿姆斯特丹大学医学中心的Wouter Ouwerkerk和Rosalie Luiten；芝加哥大学的Thomas Gajewski；波士顿达纳-法伯癌症研究所的Stephen Hodi和Osama Rahma；纽约威尔康奈尔医学院的Anna Pavlick；新泽西州普林斯顿百时美施贵宝公司的Hao Tang, Sonia Dolfi和Daniel Tenney；科罗拉多州奥罗拉科罗拉多大学的Kasey Couts和William Robinson；纽约州布法罗罗斯韦尔帕克综合癌症中心的Igor Puzanov；以及马里兰州贝塞斯达国家癌症研究所的Marc Ernstoff。
来源：
纽约大学朗格尼
期刊引用：
Monson, K. R., 等 (2025). 线粒体遗传学作为预测黑色素瘤免疫检查点抑制疗效的指标。《自然医学》。doi.org/10.1038/s41591-025-03699-3。
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