一项新研究表明，GLP-1类药物（如Ozempic和Wegovy）在治疗2型糖尿病和帮助减肥方面已经取得了显著进展，但这些用途可能只是其潜在应用的一小部分。这项由圣路易斯退伍军人事务医疗系统的研究人员领导的研究发现，使用这类GLP-1药物与多种健康问题风险的降低有关，包括物质滥用障碍、自杀意念、精神分裂症和其他精神病性障碍。此外，风险降低还涉及神经认知障碍如阿茨海默病和痴呆症、感染、肝癌以及危及生命的血栓性疾病，如肺部血栓。
这些药物为何有如此广泛的健康益处尚需进一步研究，而GLP-1药物也被发现会增加某些条件的风险，如肾结石和低血压。然而，总体而言，研究结果揭示了一个潜在的新前景，当然还需要进一步的研究和时间的检验。
“我们需要更多数据来了解这些益处是否能在长期内持续存在，我们也不清楚这些药物在使用五到十年后是否存在严重的长期风险，”该研究的主要作者Ziyad Al-Aly表示，他是圣路易斯退伍军人事务医疗系统的临床流行病学中心主任。“但基于现有的证据，我对GLP-1的未来及其潜在前景感到更加乐观。”
数十种疾病的风险降低
这项研究包括近200万患者，是迄今为止对这类胰高血糖素样肽-1受体激动剂进行的最大规模研究。所有参与者中约有21.5万人使用了GLP-1药物，其余的人则服用其他各种糖尿病药物。研究人员评估了这些药物对175种健康结果的影响，发现与常规护理相比，GLP-1药物的使用与42种（占24%）健康结果的风险降低相关，同时增加了19种（占11%）健康结果的风险。
一些结果并不令人意外。除了血糖控制和减肥外，GLP-1药物对中风、心脏病发作、主要心脏事件和肾病风险的降低已经在临床试验中得到证实。然而，Al-Aly特别注意到这些药物对神经系统的明显影响，即与常规护理相比，GLP-1药物似乎减少了多种神经疾病的发病风险。
“很明显，GLP-1具有某种神经保护作用，这些药物实际上降低了多种神经疾病的风险，”Al-Aly说。例如，在物质使用障碍方面，酒精、大麻、兴奋剂和阿片类药物的风险都有所降低。
GLP-1药物可能会抑制大脑中负责渴望的中心——这可能是导致体重减轻的机制之一。今年夏天发表的一项研究也显示，服用司美鲁肽的患者寻求戒烟医疗或咨询的比例显著低于服用其他抗糖尿病药物的患者。
减肥和减少炎症
像任何研究一样，这项研究也有局限性。数据来自退伍军人事务数据库，该数据库偏向男性、白人和老年人群。尽管研究样本量很大，可能在一定程度上减少了这种偏见的影响。Al-Aly表示，对于如此多的健康结果进行测试，可能会忽略一些较弱的信号，这些信号可能通过更集中于特定样本量的研究来检测。
研究发现，GLP-1药物对痴呆症（8%）和阿茨海默病（12%）的风险有轻微降低——虽然不是压倒性的，但仍然值得注意。“它并不是灵丹妙药，”Al-Aly说，“而是GLP-1药物的一种副作用。”他将这些药物对这些疾病的影响比作“副业”，因为没有人设计GLP-1药物是为了减少阿茨海默病。
临床前研究突显了这些药物潜在的脑保护作用及其在治疗各种神经退行性疾病中的作用。目前已有多个试验正在研究这些药物在阿茨海默病和帕金森病患者中的应用。
研究表明，GLP-1药物艾塞那肽在帕金森病的动物模型中能够充分穿过血脑屏障，改善运动表现、行为、学习和记忆。然而，人类研究在降低帕金森病发病率、减缓疾病进展或改善受影响个体的运动功能方面结果较为复杂。
美国国立卫生研究院国家老龄化研究所药物设计与开发负责人Nigel Greig表示，GLP-1药物如Ozempic之所以表现出广泛的应用潜力，可能是因为其目标GLP-1受体在人体组织中广泛分布，包括心脏、肺、胰腺、消化道、动脉、静脉、大脑和肾脏等。
“同样重要的是，许多疾病可能由共同的基本机制驱动，如炎症、胰岛素抵抗和氧化应激，而GLP-1药物可以积极影响这些机制，”Greig说。显然，这些机制的作用远不止于糖尿病控制或减肥。
Al-Aly在《自然·医学》杂志上的研究还发现，GLP-1药物降低了呼吸衰竭、败血症、慢性阻塞性肺病和肺炎的风险。之前对28项随机对照试验的回顾也表明，GLP-1药物降低了呼吸道疾病的发生率。
“我认为这里的关键问题是GLP-1药物降低了肥胖的风险——而肥胖可能是所有疾病之母，”Al-Aly说。“肥胖损害代谢健康，导致慢性低度炎症，影响多个身体系统，使免疫系统效率降低。”通过帮助减肥，Ozempic或GLP-1药物可以改善基础免疫反应，减少炎症等问题。
GLP-1药物的未来
根据凯撒家庭基金会的研究，大约每八名成年人中就有一人在美国使用GLP-1药物来治疗糖尿病、促进减肥或预防心脏病发作或中风（针对有心脏病史的人）。但近60%的人在12周内停止使用这些药物，未能足够长时间使用以有意义地评估其有效性。
有许多可能的原因，包括副作用和药物成本。根据凯撒家庭基金会的分析，GLP-1药物的价格在未保险、制造商优惠券或返利前，可能在936美元到1349美元之间。由于Al-Aly研究中的GLP-1使用者都是退伍军人，享有全额药物覆盖，因此他们的保留率较高——一年后约为70%。
这项研究的结果如何被解读或采取行动还有待观察。但在美国，“超适应症”用药（即将药物用于未设计的治疗目的）有着悠久的历史，因此GLP-1药物可能会随着时间的推移找到多种用途。美国食品药品监督管理局已批准司美鲁肽用于降低成人因心脏病和肥胖引发的心血管死亡、心脏病发作和中风的风险。
至于副作用，Al-Aly指出，研究发现了药物引起的胰腺炎、关节炎以及间质性肾炎（一种肾脏炎症）的信号。其他不良反应包括胃肠道问题，如胃灼热、呕吐或罕见的胃瘫痪，尽管这些问题在一些GLP-1药物中早已为人所知。
研究人员还发现，使用这些药物的人晕厥和低血压发作的风险增加。虽然尚不清楚原因，Al-Aly认为，当患者在使用GLP-1药物时体重减轻，血压改善，但如果抗高血压药物未调整，可能会导致晕厥或低血压。
研究人员目前无法回答的一个问题是，停止使用GLP-1药物后会发生什么。如果患者在使用药物期间对某些疾病获得了额外保护，那么一旦停药，这些风险是否会再次增加？
“我们知道的是，对于停止使用GLP-1药物的人，体重反弹非常明显，”Al-Aly说。“我认为我们需要更多数据来了解这些药物对某些疾病的保护作用是否能持续。”
Al-Aly说：“这是一个价值数十亿甚至数万亿美元的问题。” 这些药物的新用途前景可能部分取决于这一答案。
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