野生型肺炎克雷伯菌（左）和PBP3PARA缺失突变体（右）在酸化营养琼脂垫（pH 5）上生长的相差显微图像。图片来源：Sarah Beagle
当研究人员测试抗生素是否有效时，通常会在受控的实验室环境中进行。但当感染发生在人体内部时，情况就远没有那么干净整洁了。华盛顿大学Levin实验室发表在《mBio》上的最新研究发现，即使是酸度的微小变化，也可能极大地改变细菌对治疗的反应。
为何酸度会改变抗生素的效果
这项研究主要围绕肺炎克雷伯菌展开，这是一种导致致命感染的主要病原体，也是全球最具抗生素耐药性的病原体之一。"我们正迅速接近一个抗生素耐药性将成为真正问题的临界点。我们必须研究如何最大化利用我们已有的药物，使我们的药物库更有效，"该研究的主要作者、资深科学家Sarah Beagle表示。"这将在未来变得非常关键。"
因此，Levin实验室开始研究当肺炎克雷伯菌在人体活动感染期间发现的微酸性条件下生长时，抗生素耐药性会发生什么变化。他们的发现是：当在pH值为5的条件下生长时，这种细菌对β-内酰胺类抗生素（最广泛用于治疗感染的药物）的耐药性提高了多达64倍。
这些β-内酰胺类抗生素通过关闭细菌中被称为青霉素结合蛋白（PBPs）的细胞壁构建蛋白来发挥作用。没有这些蛋白，细菌就无法正确构建细胞壁或分裂，最终会死亡。然而，除了在中性pH下产生的这些PBPs外，似乎当条件变得酸性时，肺炎克雷伯菌还有一支预备队准备上场。
替补蛋白的作用
"当细胞进入酸性环境时，肺炎克雷伯菌会启动一组备用的细胞壁构建蛋白，"Beagle解释道。PBP2PARA和PBP3PARA是关键细胞壁合成基因的副本，当条件变酸时，这些细胞构建和分裂蛋白的替代版本就会被表达出来。
这一点令人惊讶，因为过去对病原体耐药性的研究都是在大肠杆菌这种模式生物上进行的，而大肠杆菌没有这样的蛋白质后备团队。"这为重新评估和思考我们如何评估病原体的抗生素耐药性带来了很多启示，"Beagle说。
此外，他们还确定了另一种细胞壁合成蛋白PBP1b的副本，其活性似乎对低pH值生长期间的应激反应很重要。这些结果表明，这些副本蛋白可能有助于帮助细菌在酸性条件下对抗抗生素治疗而存活。
为确认这一点，研究人员使这些蛋白质失活。"研究细菌遗传学的方法是，如果你想研究它，就必须破坏它，"Beagle说。他们确实这么做了，发现当这些蛋白质不产生时，细胞失去了大部分抗生素耐药性。"PBP1b和PBP3PARA对耐药性影响最大，因此它们在低pH值下对细胞最为关键，"Beagle确认道。
对未来治疗的意义
面对抗生素耐药性，这些发现既是一个警告，也是一个潜在的前进方向。"我希望这项研究能引导我们重新评估筛选新药的方式，"Beagle说。
未来，Levin实验室计划扩大他们筛查抗生素敏感性的条件范围，不仅限于pH值的变化。通过设计更能反映感染现实的实验，科学家们可能能够延长现有抗生素的使用寿命，并开发出在最关键的地方——人体内——更有效的联合策略："最终目标是寻找可以与我们当前抗生素一起使用的化合物或治疗方法，以便在类似宿主的条件下更有效地杀死细菌。"
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