_C_linical trials 一种新药的临床试验可能需要数年才能完成，成本高达数亿美元。美国食品药品监督管理局（FDA）的新版指南草案旨在通过鼓励一种称为贝叶斯统计的工具，使部分研究的过程更快、更便宜。这种方法的历史可以追溯到250多年前，支持者认为，监管机构对其采纳姗姗来迟，这首先是因为统计学家之间的学派之争，后来又受过专业训练人员对其熟悉度不高的阻碍。
数十年来，传统统计方法主导了研究生课程。范德堡大学医学院生物统计学教授小弗兰克·哈雷尔（Frank Harrell, Jr.）表示，如今只有一小部分在职统计学家接受过深入的贝叶斯训练。他曾以FDA专家顾问的身份为该指南提供意见。“因此，普遍存在对变革的抵触情绪。”
尽管如此，变革仍在到来。2022年，作为《处方药使用者付费法案VII》（PDUFA VII）的一部分，FDA向制药业承诺提供一份关于贝叶斯方法的指导文件。该机构生物制品评估与研究中心高级官员约翰·斯科特（John Scott）表示，虽然这种方法从未被明确禁止，但业界希望“保持一致，并了解如果准备提交贝叶斯方案，该期待什么。”
这项提案在制药业之外也有很多拥护者。Undark采访了几位临床试验设计领域的学术专家，他们欢迎这一变化，尽管也有人明显不那么热情。加利福尼亚大学洛杉矶分校的流行病学和统计学荣誉教授桑德·格林兰（Sander Greenland）表示，他担心FDA可能是在给研究人员提供机会，为了某种特定结果而操纵数据。（他在伦敦皇家统计学会的一次演讲中有一张幻灯片写道：“贝叶斯统计很棒，直到别人也开始用。”）
他的担忧——以及他人的热情——源于对一种称为“先验”（prior）的工具的使用。当研究人员在试验中使用贝叶斯方法时，他们可以获取关于某种疗法的外部信息，例如之前研究的结果，并将其输入试验分析。理论上，使用这种先验信息可以使试验更高效、更直观，但专家表示，必须谨慎处理，不能过度影响结果。
_B_ayesian statistics 贝叶斯统计以其创立者、英国牧师托马斯·贝叶斯（Thomas Bayes）的名字命名。他出生于18世纪初，属于不信奉国教的教会，而非英国国教，因此被禁止进入该国最负盛名的大学。贝叶斯曾就读于爱丁堡大学，并最终成为皇家学会会员。
贝叶斯如今闻名于世的著作《论概率论中一个问题的求解》（An Essay toward Solving a Problem in the Doctrine of Chances）在他去世后不久由一位朋友发现，并于1763年发表。该著作提供了一个数学公式，用于将先验数据与新数据结合，以得出某个假设为正确的概率。
数学家奥布里·克莱顿（Aubrey Clayton）在其2021年出版的著作《伯努利的谬误：统计逻辑谬误与现代科学危机》（Bernoulli’s Fallacy: Statistical Illogic and the Crisis of Modern Science）中写道，尽管这个公式相对简单，但“四个世纪以来，它一直是巨大争议的根源。”真正的挑战来自一种被称为“频率主义”（frequentism）的竞争方法，后者在20世纪占据了主导地位。
以下是将频率主义应用于临床试验的情形：研究人员从一个问题开始。例如，新药是否能减轻糖尿病症状？为了确保他们的答案并非仅仅源于随机性或主观愿望，研究团队会建立一个零假设，即他们想要反驳的假设。哈雷尔说，通常他们假设“治疗是可忽略的”：它既不会让患者好转，也不会让患者恶化。然后他们查看数据，看这些数据是否在该假设下令人惊讶。
因此，如果接受新药的患者比接受安慰剂的患者症状更少——并且分析表明，在95%的置信水平下，这种差异不会出现在无效药物上——那么通常就可以认为它是一种有效的疗法。
多伦多病童医院的统计学家安娜·希思（Anna Heath）说，这是一种“非常奇怪的循环思维方式”。“我想证明某事，所以我假装相反的情况是真的。”
尽管如此，这种方法在20世纪主导了统计学，部分归功于英国传奇统计学家R·A·费希尔（R. A. Fisher）于1925年出版的著作《研究人员的统计方法》（Statistical Methods for Research Workers）。该书所包含的思想引发了“科学研究中统计方法的一次彻底革命”。25年后有作者写道：“在统计学领域，没有一个领域不深刻感受到费希尔思想的影响。”
克莱顿在《伯努利的谬误》中写道，该书在45年间出版了14版，“并成为如此行业标准，以至于任何不遵循费希尔某一配方的人都很难让研究结果发表。”
尽管贝叶斯派是弱势群体，但他们并非无声无息。德克萨斯大学MD安德森癌症中心的肿瘤学家兼研究员帕夫洛斯·姆萨维尔（Pavlos Msaouel）说，辩论在学术文献中激烈进行。“你现在在美国政治领域看到的极化，与20世纪贝叶斯派和频率派彼此之间的仇恨程度相比，算是温和的，他们会在学术期刊上公开表达这种仇恨。”
但大约在世纪之交，情况开始缓和。计算技术的进步使得进行贝叶斯方法所需的复杂计算变得可行。一代顽固的频率派人士开始离世。姆萨维尔在给Undark的一封电子邮件中指出：“科学进步是一场葬礼接一场葬礼。” 他说，人们可能意识到这两种方法都有其用武之地。这种态度也影响到了监管机构。事实上，FDA早在2010年就发布了关于贝叶斯方法在医疗器械试验中的应用指南，但直到现在才推迟为药物和生物制品提供类似指南。
_S_o how does 那么贝叶斯分析是如何运作的呢？贝叶斯方法并非进行一个封闭的实验，而是将研究数据与一个先验结合起来，该先验可以包含外部信息源，如过去的临床试验。在这种情况下，没有零假设。研究人员只需回答他们真正关心的问题，哈雷尔说，即“根据数据，治疗有效的概率是多少？”
考虑一下新糖尿病药物的假设性试验：采用贝叶斯方法的研究人员可能会首先查阅科学文献，寻找可能输入到先验中的相关高质量数据。然后他们进行试验，并将先验与研究数据相结合，得出治疗有效的概率。
贝叶斯方法在试验数据难以获得的情况下很有帮助。例如，对儿童进行临床试验可能很棘手，因为他们往往比成年人更健康，所以潜在的研究参与者更少。这通常使得用频率主义方法进行试验不那么可行。事实上，许多药物仅被批准用于成人，然后超说明书用于儿童。希思说，借用成人数据可以让人对参与者较少的试验更有信心，并指出“有部分儿科数据总比没有好。”
贝叶斯方法也可能更快。哈雷尔说，在传统试验中，研究人员从一开始就必须计算出试验所需的人数。大多数情况下，研究人员需要在分析之前完成所有参与者的试验，这需要大量的时间和金钱投入。另一方面，在贝叶斯试验中，研究人员可以随时分析数据，有时可以让他们更早地得出结论。
在接受Undark采访时，FDA的约翰·斯科特表示，辉瑞（Pfizer）和BioNTech在2020年测试其新冠疫苗时采用了贝叶斯方法。“他们在试验过程中多次观察是否早期就有强有力的有效性证据。”他说。早期的有效性非常高，使其成为美国第一款可用的新冠疫苗。斯科特指出，在这种情况下也可以使用频率主义方法，但贝叶斯分析更容易解释。
并非所有人都接受这份指南。桑德·格林兰是世界上最常被引用的医学统计学家之一，他过去曾教授贝叶斯方法研讨会，包括在FDA举办。但随着时间的推移，他对这种方法失去了热情。他说，问题在于先验如何实施。理论上，当可用的先前证据很少时，研究人员可以选择一个权重不大的先验，这被称为“弱信息先验”。但他说，该领域对“弱信息”没有标准定义，这为研究人员偏向其首选结果打开了方便之门。
格林兰说，他审阅过一些研究，其中所选的先验被描述为“弱信息”，但实际上却严重偏向某个特定结果。一个联邦机构可以坚持设立某些护栏，以阻止不公平地使结果产生偏差的先验，但格林兰指出，FDA有其自身规定破例的记录。
其他人更有信心，认为FDA能够设置有效的护栏。姆萨维尔说，通过阅读指南，他认为监管机构能够发现企业利用漏洞的行为。“这些人知道他们在说什么。”他说。姆萨维尔曾监督过由多家制药公司资助的临床试验，也曾从制药公司获得酬金。
在一封电子邮件中，FDA的通讯顾问雷切尔·伯登（Rachael Burden）写道，该机构的审查是确保批准药物决策基于坚实证据的“主要护栏”。“该指南强调了高质量、相关数据的必要性，并讨论了确保审查期间验证所需充分透明度的步骤。”她补充道。
斯科特表示，贝叶斯统计的更广泛使用可能会带来一些后勤挑战。例如，在确定应如何处理先验信息时存在一些判断。“即使在相同领域工作的两位不同科学家，也完全有可能持有略有不同的意见。”他指出。由于FDA监管着广泛的医疗产品，“不同的部门可能对结构相似但应用领域不同的问题给出不同的答案。”
该指南现已公开征求意见，截止日期为3月13日。
哈雷尔表示，该指南无疑将根据反馈进行更新。他期待会有很多兴奋以及反对意见。“这种平衡如何，”他说，“我将拭目以待。”
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