2000年，耶鲁大学的一个研究团队发表了一篇令人惊讶的论文。该团队给十名抑郁症患者使用了氯胺酮——一种通常在手术中用于麻醉病人的改变心智的药物。除一人外，其余患者均在单次服药后报告症状显著改善。奇怪的是，抗抑郁效果出现在致幻体验之后，并持续了一周以上，这表明氯胺酮可能不仅仅是在让患者产生迷幻体验。大约在同一时间，约翰斯·霍普金斯大学的研究人员给志愿者注射了裸盖菇素（致幻蘑菇中的活性成分），以研究其心理效应。半个多世纪以来，美国一直将裸盖菇素视为非法的一级管制物质，但实验结束14个月后，许多参与者认为这是他们一生中最有意义的经历之一——堪比孩子的出生。
当时身为斯坦福大学研究生的化学神经科学家David Olson告诉我，他接触到这些研究后，“被一种物质单次剂量就能产生如此持久的效果所震撼”。他想知道这些药物是如何起作用的。他紧密关注着研究人员开始研究致幻物质对抑郁症、焦虑症、物质使用障碍、创伤后应激障碍等疾病的影响。这些研究往往得出阳性结果，有时甚至效果显著，并引发了关于一种新的心理健康范式的讨论。我们是否有一天会将迷幻药作为一种疗法？临床医生如何安全地开具会改变我们感知、思维和情绪的药物？而最令人费解的问题或许是：这类药物最初为何会让我们感觉更好？
一个重要线索出现在2010年，当时耶鲁大学的另一个团队发表了一项关于氯胺酮如何影响大鼠脑细胞的研究。在调节情绪的前额叶皮层中，这种药物似乎促使脑细胞长出新的分支状突起，帮助神经元相互连接。这些被称为树突棘的突起通常在我们学习、获得技能和体验新事物时发育，它们的生长有助于科学家所称的神经可塑性——大脑随时间在结构和功能上发生变化的能力。与此同时，压力和抑郁则会让它们像枯萎的树木一样萎缩——尤其是在前额叶皮层中。（新的树突并不总是好事；可卡因的成瘾性部分被认为源于大脑奖赏中枢的过度生长。）在给大鼠注射氯胺酮之前，耶鲁大学的研究人员通过让动物承受“习得性无助”和“强迫游泳测试”等严酷方案，诱导出抑郁症状。这种药物不仅增强了树突，还改善了大鼠的行为。然而，当研究人员阻断树突生长所涉及的关键蛋白质时，这些改善消失了——这表明药物的心理健康效应可能依赖于树突的生长。
Olson用几种精神活性药物设计了类似的实验：赛洛新（裸盖菇素的活性形式）、LSD、DMT、MDMA。在2018年的一篇论文中，他和几位同事报告说，所有这些物质都能在培养皿中的孤立神经元中刺激树突生长。当他们用LSD给果蝇用药时，观察到了类似的神经反应。然后，研究人员将DMT注射到活体啮齿动物体内。24小时后，前额叶皮层的变化显而易见。论文中包含的几张显微镜图像中，啮齿动物的神经元看起来像新施肥的树木。
迷幻疗法倡导者长期以来一直认为，意识状态的改变有助于解释这些药物的治疗效果。负责约翰斯·霍普金斯大学裸盖菇素研究的Roland Griffiths相信，这种药物之所以帮助人们，是因为它引发了神秘体验。“人们经常报告说，这些经历是他们一生中最有意义、最有洞察力的，”他在2023年去世前告诉我。（事实上，当Michael Pollan在2015年为本刊撰写关于Griffiths的文章时，他的故事标题是“迷幻治疗”。）Olson则持不同假设：这些药物最重要的效果可能不在心智上，而在大脑上。
Olson开始相信，科学家可以从迷幻药中去除致幻作用，而不会牺牲太多心理健康益处。这是一个颇具挑衅性的观点。“我真的不相信你能完全去掉迷幻体验而获得治疗反应，”加州大学旧金山分校的迷幻药研究员Robin Carhart-Harris告诉我。Carhart-Harris曾使用功能磁共振成像记录迷幻体验期间大脑活动的变化。“想象大脑的活动模式像一个已经沉淀的雪球，”他说。“迷幻药摇动雪球，破坏这些模式，允许新的模式形成。”在他的叙述中，迷幻体验正是你感受到雪球被摇动时的状态；跳过迷幻体验，你的大脑就会卡在原有的模式中。
2019年，Olson共同创立了一家名为Delix Therapeutics的公司，该公司声称其“唯一重点是推动神经科学的边界，以治疗大脑疾病”。他在加州大学戴维斯分校进行学术研究，我前往他的实验室拜访他。他先在一张纸上画出了血清素（一种调节情绪的神经递质）的结构，以此开始阐述他的观点。他画了两个几何环，原子基团从中分支出来。然后他添上了一些甲基（CH₃），并将一个氧原子从一个碳原子上移动到另一个碳原子上。“这就是赛洛新，”他说。
Olson擦掉了氧原子。现在分子变成了DMT，它会引发极度强烈但相对短暂的迷幻体验。“微小的结构变化会产生巨大的差异，”他解释道。最后，他将氮环和碳环从一个位置转置到另一个位置。就分子的整体形状而言，它与DMT几乎相同。“如果你手里拿着模型，你根本无法区分它们，”Olson说。“但它们的效果却截然不同。”在啮齿动物实验中，这两种分子都能促进前额叶皮层的树突生长。然而，最后一种分子并不具有致幻性。
当Olson在斯坦福大学时，他从一位精通一种新药物开发方法——功能导向合成的导师那里学到了东西。在一个给定的分子中，特定的原子基团可以根据它们对身体各自的效果进行分类。如果你确定了哪个基团起什么作用，那么你就可能合成出一种能分离出你想要的效果、排除其余效果的化合物。“这是一种非常还原论的方法，”Olson说。他把使用这种方法的化学家比作修理汽车的机械师。“它有着所有这些复杂的部件，”他说。但这些部件可以按功能分类——车轴放在这个箱子里，火花塞放在那个箱子里——你可以通过调整组件来改变汽车的性能。Olson的理论是，迷幻分子的一部分引起迷幻体验，而另一部分则刺激树突生长。如果他能去掉前者的一部分，同时保留一点后者，那么他就有可能得到一种非致幻的迷幻药物。
Olson剃着光头，目光锐利，他向我展示了实验室的科学家们如何将迷幻分子分解成零件，就像在拆车厂里拆解汽车一样，然后构建出新的分子。到处都是烧杯，里面装满了连二亚硫酸钠和无机碱等化学试剂。我们走过液相色谱仪和巨大的样品冷冻柜。穿着扎染T恤的研究生们在通风橱下工作；保护他们免受化学品伤害的玻璃上，用黑色记号笔写着合成反应式。一位研究员Andrian Basargin解释说，他正在丙酮和干冰浴中制作LSD的一个亚结构。它将成为一个新化合物的组成部分，然后被拿去进行测试。
Olson从Alexander和Ann Shulgin的两本奇特著作中获得了关于从哪里开始的提示：《PiHKAL》（“我所知道并喜爱的苯乙胺”的缩写）和《TiHKAL：续篇》（“我所知道并喜爱的色胺”的缩写）。Alexander是一位化学家，从20世纪60年代开始，他创造了近两百种新型化合物，其中许多是迷幻药，并亲自测试了其中一些。这些书包含关于药物合成和效果的详尽笔记。Olson指派一名研究生阅读这些书，并交叉参考Reddit上的药物论坛——“这有点奇怪，”他承认。他想知道Shulgin的哪些混合物没有产生太多迷幻效果。“我们制作的第一批分子中的一些，其方法就来自那些书，”他告诉我。
一个漫长的试错过程让Olson对哪些分子基序可能引起意识改变效果有了感觉。“你做一个改变，然后做一轮测试，然后你就会看到，哦，这个改变让我们更接近我们想要的目标，”他说。他给我看了一个大约工业打印机大小的黑色箱子。里面是布满修饰过受体的实验室培养细胞。Olson解释说，一种新物质会被喷到细胞上。如果该分子可能具有致幻特性，它就会触发荧光反应，箱内的传感器就会检测到。这帮助团队排除了致幻化合物。例如，通过这种方式，团队发现将LSD分子中的两个原子翻转——Olson将这种变化比作轮胎换位——会影响其致幻程度。为了确认这些发现，这种新化合物也在啮齿动物身上进行了测试。
如果一种分子通过了这些测试，下一步就是确定它是否刺激树突生长。在戴维斯分校绿树成荫的校园另一边的另一个实验室里，我们见到了神经科学家John Gray，他负责在活体神经元上测试实验药物。小鼠脑切片漂浮在合成脑脊液盘子中；在显示器上，我可以看到一个泪滴状的神经元。我通过显微镜看着博士后Raghava Jagadeesh Salaka用微吸管刺穿神经元的细胞膜。这看起来像一根针扎进一坨半透明的果冻。
Gray解释说，微吸管让研究人员能够测量神经元中的电活动。蓝色尖峰（表明信号传导和连接性增强）很快出现在另一个计算机显示器上。研究团队还寻找物理变化。将神经元暴露于一种化合物后，他们使用显微镜来计数任何新出现的树突棘。
Olson最终找到了一种看似没有致幻性，但能强效刺激啮齿动物皮层神经元生长的物质。他将这种化合物命名为zalsupindole；它类似于他在实验室为我画出的DMT变体。他觉得需要为这种新型药物创造一个术语，于是戴维斯分校的一位古典学教授帮助他想出了“psychoplastogen”，源自希腊词根psych（“心智”）和plast（“塑造”）。他共同创立的Delix公司倾向于使用“neuroplastogens”一词，强调其对大脑而非心智的影响。我问Olson，他认为一个人服用这种药物会是什么感觉。“嗯，我们两周前开始了临床试验，”他告诉我。
去年12月，Delix Therapeutics公布了它所谓的首个神经塑形剂人体临床试验结果。18名重度抑郁症患者在监控环境下接受了一周的zalsupindole治疗。没有出现显著的安全性问题，团队确认该药物没有主观效果。“绝对毫无疑问，它没有致幻性，”Olson说。尽管该研究的主要目的是确立安全性，但几乎所有参与者都报告称，症状在至少一个月内得到了显著改善。两名参与者提到他们的抑郁症完全消失了。多伦多大学名誉教授、药理学专家Edward Sellers（与Delix无关联）告诉我，这些结果“令人鼓舞，但尚无定论”。他强调，该试验受限于规模小、缺乏安慰剂对照以及参与者知道自己在服用什么药物。但这足以让美国食品药品监督管理局批准在未来进行一项更大规模的安慰剂对照研究，并允许参与者在家中服用该药物。
我为此故事咨询的许多科学家预测，Olson的方法不会有效。“我认为这非常牵强，”Griffiths在2023年告诉我。他对神秘体验的强调——通常以“权威的统一感或连接感”、“爱或平静等积极情感”以及“海洋般的无边无际感”为特征——对迷幻药研究产生了重大影响。2022年，一项对12项关于迷幻疗法治疗抑郁症、癌症相关困扰和物质使用障碍的研究的综述发现，神秘体验与心理健康益处之间存在显著关联。（它同时警告说，这些研究往往规模小，不具有广泛代表性，且易受偏倚影响。）许多研究人员认为，去除迷幻药的意识改变效果会削弱任何益处。“证据表明，这样做你只会把治疗效果也设计掉，”加州大学伯克利分校的神经科学家Gül Dölen告诉我。
加州大学旧金山分校的Carhart-Harris怀疑神秘体验能否完全解释迷幻药为何能帮助抑郁症患者。“如果你在字典里查‘神秘的’，会看到‘超自然’，在我看来这是个问题，”他告诉我。但他的脑成像研究表明，在迷幻体验期间，大脑不同区域之间的交流变得比正常意识状态下受约束得多，从而允许新的思维模式出现。Zalsupindole可能不会产生这些效果。其他研究发现，迷幻体验能引发心理洞察和情感突破，这些是治疗反应的强预测因子。“这不是魔法，”Carhart-Harris说。“这是心理学。”神经科学家、迷幻药专家David Nichols告诉我，有一位患有酒精使用障碍的女性在裸盖菇素迷幻体验中意识到自己饮酒伤害了孩子，于是决定戒酒。另一位患者对自己严重强迫症的起源有了顿悟，从而显著改善了他的症状。“有一些具有变革性的事情发生了，”Nichols说。“这不仅仅是让一些树突生长的生理效应。”
然而，许多制药公司都在押注神经塑形剂。2024年发表在《自然·生物技术》杂志上的一篇分析估计，到2030年，该领域的价值可能接近70亿美元。同年，美国最大的制药公司之一艾伯维（AbbVie）与吉尔伽美什制药（Gilgamesh Pharmaceuticals）签署了一项价值约19.5亿美元的协议，以开发“新型神经塑形剂”。另一家生物技术公司Enveric Biosciences正准备进行其自研的非致幻DMT类似物的人体试验。2025年9月，美国国家药物滥用研究所向atai Life Sciences授予了一笔高达1140万美元的资助，用于开发类似药物。据行业通讯《Microdose》报道，神经塑形剂正在“悄无声息地重新定义迷幻药物的叙事”。“结果是一种转变，它感觉更像是一场文化运动，而更像是对经典制药逻辑的回归，只是背后有了全新的科学。”
“如果你绝对需要致幻效果，那么这些新化合物就不会像人们希望的那样成为精神病学领域的革命，”Olsen告诉我。致幻剂可能诱发的精神分裂症或双相情感障碍发作。有这些疾病家族史的患者可能会被排除在治疗之外。迷幻疗法方案也需要大量资源，可能包括多次长时间的训练有素的治疗师主持的疗程，而保险可能不涵盖这些费用。在俄勒冈州，裸盖菇素疗法于2023年合法化，但由于高昂的运营费用和治疗成本，已有三分之一的诊所关闭。还有报告称，治疗师在患者受意识改变药物影响时占他们便宜。神经塑形剂会更舒适地融入现有的药物开发、监管和分销体系，而无需背负文化包袱。“我因制造非致幻的迷幻药类似物而面临过重大批评，”Olson说。“但为什么不尝试一下呢，以便帮助尽可能多的人？”
即使是怀疑论者也在密切关注。约翰斯·霍普金斯大学的心理学家David Yaden，其官方头衔是Roland Griffiths迷幻研究教授，将神经塑形剂的发展描述为一场大实验。“从科学角度讲，我对‘迷幻体验是否重要’这个问题很感兴趣，”他告诉我。非致幻的神经塑形剂或许能以新的特异性水平来检验这个问题。“如果这一切都只是空中楼阁，而急性主观效应并不重要，那将非常有趣，”Yaden继续说道。“这将颠覆我的整个观点。”如果结果真是这样，他愿意改变想法。♦
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