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服用司美格鲁肽（Wegovy）、Zepbound等热门新型减肥药物的人常因减重成果和健康改善而欣喜，但许多减肥诊所医生注意到部分患者出现令人困惑的反应。梅奥诊所胃肠病学家安德烈斯·J·阿科斯塔表示，当某些患者目睹亲友同事服药后显著减重时，自己即便严格遵循用药说明却几乎未减重，常感到沮丧失望。
阿科斯塔说：“他们觉得自己是个失败者。”但药物效果可能超出其直接控制范围——科学家认为，这种无应答现象或许与导致其超重的根本原因相关。
约12%的美国人报告使用过新型药物（即胰高血糖素样肽1/GLP-1受体激动剂）进行减重。真实世界数据显示，高达四分之一的用药者属于“无应答者”，多数专家将其定义为服用GLP-1药物三个月后体重减轻不足5%的人群（5%是健康指标开始改善的临界值）。诺和诺德公司针对司美格鲁肽（其减肥药Wegovy和糖尿病药物Ozempic的活性成分）的临床试验表明，多达23%的人属于无应答类别。在诺和诺德最新试验中，提高司美格鲁肽剂量并未降低无应答者比例。为深入理解个体对药物的差异反应，科学家开始探究其潜在生物学机制。
任何减重方式——无论是药物、手术还是饮食运动等生活方式调整——都不会让两个人产生完全相同的反应，因为肥胖是复杂现象。GLP-1类药物主要通过增强饱腹感实现减重。影响该机制及导致超重的生物通路差异，可能使某些人更易从药物中获益。
研究人员已发现部分影响药物响应的因素：总体而言，使用该药的2型糖尿病患者比单纯为减重用药者减重效果更差，男性平均减重效果也逊于女性。但研究者推测遗传因素也可能发挥作用。
少数肥胖人群携带罕见单基因突变，导致早年即出现健康问题的“单基因肥胖”。但对大多数人而言，肥胖被认为属于多基因性状，可能源于数千种基因变异。哥本哈根大学专攻肥胖与代谢的遗传学家鲁斯·卢斯指出，环境、生物及行为因素同样重要。
阿科斯塔及其团队致力于识别四类可能影响新型减肥药物响应的超重人群生物表型（特质）。例如，部分人具有“饥饿大脑”表型，相比他人需要异常高的卡路里摄入才能感到饱足；而“饥饿肠胃”表型者虽能快速产生饱腹感，但餐后很快再次饥饿。该团队8月发表的最新研究发现，某些人单次进食140卡路里即感饱足，另一些人则需超过2000卡路里。尽管性别、身体成分及激素水平等因素可部分解释该差异，但遗传因素似乎也起重要作用。
阿科斯塔团队开发了结合遗传与生理数据的评分系统，用于预测产生饱腹感所需的卡路里差异。利用该评分，研究者发现“饥饿大脑”表型者对早期GLP-1药物利拉鲁肽响应较差，但对非GLP-1类药物芬特明-托吡酯（通过抑制大脑食欲发挥作用但存在心血管风险争议）效果更佳。相反，“饥饿肠胃”表型者对利拉鲁肽响应更好。阿科斯塔（同时担任肥胖精准医疗研究公司创始人及股东）表示，这可能是因为GLP-1药物延长餐后饱腹感。团队在美国胃肠病学会去年会议公布的未发表结果中，对司美格鲁肽观察到类似效果。
其他研究团队正探索可能影响GLP-1药物响应的特定基因。克利夫兰诊所科学家正研究neurobeachin基因，该基因似乎影响人们使用GLP-1药物时的减重效果。克利夫兰诊所精准医学研究员丹尼尔·罗特罗夫指出，neurobeachin基因的变异程度及类型可构建预测药物响应的遗传评分。在罗特罗夫团队的分析中，该评分较高者对利拉鲁肽完全不减重的概率比低评分者高出至少50%（但该评分无法预测对司美格鲁肽的响应）。
某些线索可解释该基因为何影响GLP-1药物响应：neurobeachin变异可能影响蛋白激酶A（PKA）酶在调节食欲抑制的下丘脑区域的工作效率。由于GLP-1已知可激活其他细胞中的PKA，neurobeachin的基因变异“最终可能影响药物减重效果”，罗特罗夫解释道。
在先前其他研究者开展的小鼠实验中，失活neurobeachin基因的一个拷贝导致小鼠更易摄入富含葡萄糖和果糖的食物，但对人工甜味剂食物无此倾向，表明该基因缺失促使小鼠增加热量摄入。部分初步研究提示，GLP-1受体本身（药物作用靶点）的基因差异可能与药物响应相关。
研究人员还探究了饮食模式（尤其与感官或心理诱因相关的模式）如何塑造人们对新型减肥药物的响应。上月发表的一项针对92名日本2型糖尿病患者的研究发现，对食物外观或气味等外部线索易暴食者，服药一年后减重效果最显著；而因负面情绪进食者仅在服药初期出现短期进食减少。
关于减肥药物个体响应的遗传解释研究存在不一致结果。卢斯及其同事4月在《自然医学》发表的大型研究纳入超1万名GLP-1药物使用者数据，未发现基因变异与减重效果间的显著关联。哈佛医学院遗传学家、该论文合著者安德烈亚·甘纳认为，差异可能源于需要更大数据集，“或更可能的是，除遗传外还有诸多其他因素可解释治疗响应”。卢斯表示，无应答者研究仍在发展中，破解该谜题将指导临床医生为患者选择治疗方案。“若能提前预判某人是否响应，可节省大量费用，”卢斯说，“但目前尚无法实现，我们需要更扎实的科学依据。”
即便未来研究开发出具有临床价值的遗传评分工具来预测减重治疗最佳响应者，卢斯警告这些工具仍不应被视为精确指标，而仅是提示个体可能存在差异的参考。她强调：“人们常认为遗传决定命运，但实际上并非如此。”环境与生活方式始终是重要影响因素。
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