到2030年，整个婴儿潮一代都将达到退休年龄，这将显著扩大老年人口。随着这一人口结构的增长，对与年龄相关的医疗保健服务的需求将大幅增加。预计到2060年，65岁及以上的人口数量将接近翻一番，达到9500万，而85岁及以上的老年人口将增加三倍。为了有效应对老年人口的健康需求并减少社会挑战，制定促进健康老龄化和提高老年人生活质量的战略至关重要。
老化涉及一系列失调机制
老化是一个复杂的生物学过程，其特征是生理功能的逐渐下降和对年龄相关疾病易感性的增加。最初的研究确定了老化的九个标志：基因组不稳定性、端粒缩短、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、线粒体功能障碍、营养感应失调、细胞衰老、干细胞耗竭和细胞间通讯改变。这一理论进一步扩展到14个标志，增加了自噬受损、微生物群扰动、机械性能改变、剪接调控失常和炎症。这些相互关联的过程不仅导致了可见的老化迹象——如头发变白、皱纹和肌肉损失——还导致了慢性疾病的产生，包括神经退行性疾病、心血管疾病和代谢综合征。了解这些基本机制为老化过程提供了深刻的见解，为旨在促进健康老龄化和减轻年龄相关衰退和疾病的潜在治疗干预提供了途径。
线粒体功能障碍是老化的核心特征
线粒体对于关键的细胞过程至关重要，包括代谢信号传导、细胞增殖、分化、免疫反应、细胞凋亡以及钙和铁水平的缓冲。它们是细胞中主要的能量生产器官，通过内膜中的电子传递链（ETC）生成ATP。这一过程还会产生高活性分子——活性氧（ROS），这些分子会对细胞成分（包括DNA、蛋白质和脂质）造成显著损害。线粒体自由基老化理论（MFRTA）认为，这种损害，特别是对线粒体DNA（mtDNA）的损害，会破坏ETC，形成氧化应激的反馈循环。这最终导致线粒体功能障碍、氧化磷酸化受损和能量生产减少。尽管MFRTA随着时间的推移不断发展，出现了许多其他理论来解释老化的复杂性，但线粒体功能障碍仍被广泛接受为年龄相关衰退的主要贡献者。
重要的是，并非所有ROS都是有害的。虽然通常与氧化损伤联系在一起，ROS还在炎症、信号转导和基因表达调控中发挥着重要作用。它们对支持细胞功能、维护器官健康和调节免疫反应是必要的。然而，当ROS水平过高和/或与其他老化标志物（如质量控制机制缺陷）同时出现时，它们与细胞损伤和年龄相关疾病的进展密切相关。
线粒体的质量控制随着年龄增长而变得不那么有效
线粒体质量控制（MQC）机制的有效性随着年龄的增长而下降，加剧了功能障碍。MQC对于维持线粒体健康和功能至关重要，涉及多种过程，如蛋白质折叠、氧化应激管理、线粒体生物发生和降解以及动态结构变化。分子伴侣协助蛋白质折叠，泛素-蛋白酶体系统清除受损蛋白质。线粒体生物发生与自噬之间的平衡有助于维持健康的线粒体群体。线粒体是高度动态的细胞器，不断进行融合和分裂以维持细胞健康。融合通过结合健康的线粒体帮助抵御压力，而分裂有助于去除受损的线粒体。自噬是一种特殊的自噬形式，有助于降解功能失调的线粒体，防止受损成分的积累。随着年龄的增长，这些质量控制机制变得不那么高效，导致功能失调的线粒体增多、氧化应激增加和细胞凋亡。
线粒体功能障碍连接了老化的标志物
线粒体功能障碍与其他老化的标志物交织在一起，放大了细胞衰退。功能失调的线粒体产生的过量ROS可以损害mtDNA、影响蛋白质功能并扰乱细胞稳态。这种功能障碍形成了氧化应激、炎症和基因组不稳定性的循环，加速了端粒缩短、蛋白质稳态失衡和细胞衰老等过程。干细胞的耗竭，对组织再生至关重要，也与线粒体衰退有关，通过ROS产生增加、DNA损伤和代谢紊乱，最终减少了再生能力并增加了老年人的癌症风险。除了细胞损伤外，线粒体功能障碍还通过释放mtDNA片段、线粒体衍生囊泡和代谢物来损害细胞间通讯，触发免疫反应并扰乱细胞间的分子交换。此外，受损的线粒体营养感应影响AMPK、SIRT1、NAD+和mTOR等代谢途径，影响能量调节和自噬。
年龄相关慢性疾病经常涉及线粒体功能障碍
受干扰的能量代谢、过量ROS和受损的质量控制机制是许多年龄相关疾病的基础，尤其是在高代谢需求的组织中。神经元因其高能量需求而特别容易受到氧化磷酸化（OxPhos）减少的影响，导致认知能力下降。老化的神经元表现出较低的能量生产、OxPhos基因表达减少和膜电位降低。在阿尔茨海默病和帕金森病中，线粒体功能障碍推动了斑块堆积和神经元丢失。
同样，肌肉损失随着线粒体功能障碍而加速，引发细胞凋亡、细胞衰老和再生能力受损。氧化应激破坏蛋白质稳态，导致蛋白质聚集体的积累。在心血管组织中，线粒体功能受损会削弱心脏收缩力并增加氧化应激，导致高血压、动脉粥样硬化和心力衰竭。
在2型糖尿病和非酒精性脂肪肝病（NAFLD）等代谢紊乱中，脂肪酸氧化受损促进了脂质积累、炎症和胰岛素抵抗。慢性炎症由ROS和mtDNA等线粒体成分持续激活免疫反应并抑制自噬。这一反馈循环加剧了氧化应激，促进了神经退行性疾病、心血管疾病和代谢紊乱的发展。
针对线粒体的分子在促进健康老龄化方面具有巨大潜力
鉴于线粒体在细胞功能中的核心作用及其易受功能障碍影响，线粒体成为旨在促进健康老龄化的治疗干预措施的有希望目标。增强线粒体功能和完整性、刺激生物发生和促进自噬的策略可以减轻与衰老相关的细胞衰退。临床研究表明，针对这些途径的补充剂的有效性，表明线粒体健康可能是长寿疗法的关键因素。本部分重点介绍了具有强大临床证据的化合物，展示了它们在增强线粒体完整性和延长健康寿命方面的潜力。
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