在圣路易斯儿童医院昏暗的新生儿重症监护室(NICU)内，华盛顿大学医学院的医生们正在照料这些最微小的患者。婴儿们在医疗器械的轻柔嗡鸣和护士的低声细语中安睡，医护人员动作迅速却轻柔，避免惊扰这些脆弱的生命。
保护这些易感婴儿的措施之一，是尽量减少不必要的医疗干预。多年来，美国医院几乎所有的早产儿出生后都会接受预防性抗生素治疗，以预防早发性败血症——这种可能在出生后72小时内发生的血流感染。这种危及生命的疾病可能始于子宫内或分娩过程中，并可能迅速恶化。得益于更多抗生素的可用性和更早的使用，新生儿败血症死亡率已从20世纪60年代的30-50%降至如今的5-20%。由于被认为相对安全且无副作用，抗生素曾被广泛长期使用。
然而，随着本世纪初抗生素管理时代的到来，全球开始努力避免不必要的抗生素使用，以应对能进化出耐药性的危险病原体。华盛顿大学医学院的研究人员通过研究揭示了普遍使用抗生素对早产儿的重要副作用：它会造成长期损害，破坏婴儿肠道内正在发育的微生物群落（即肠道微生物组），甚至可能增加后续血流感染的风险。
基于这些发现，圣路易斯儿童医院NICU现在仅对疑似感染的婴儿使用抗生素。这种做法将药物使用率从近100%降至70%，且未增加死亡率。华盛顿大学医学院研究人员正通过开发新工具，帮助医生更快速地识别或计算早产儿的感染风险，以进一步减少NICU中的抗生素使用。
"在早产儿中是否使用抗生素的决定仍是一门不完美的科学，"华盛顿大学医学院儿科教授、新生儿医学科主任露芭·华纳医学博士表示。她领导了多项针对早产儿肠道微生物组的研究，"但通过仔细评估每个病例并定制治疗方案，我们在预防不必要的抗生素暴露方面已取得重大进展。"
研究支撑的护理实践
每年，圣路易斯儿童医院NICU（作为最高级别的4级转诊中心）为1700多名婴儿提供专业护理。华盛顿大学医学院医生和圣路易斯儿童医院医疗团队在这个最先进的设施中，为极度早产儿和患有危重疾病的婴儿提供最先进治疗，确保这些脆弱婴儿获得最佳预后。
如今圣路易斯儿童医院对早产儿抗生素的谨慎使用，源于华纳及其同事菲利普·I·塔尔医学博士（儿科梅尔文·E·卡纳汉教授）和高塔姆·丹塔斯哲学博士（实验室与基因组医学科康纳教授）数十年的协作研究。他们开创了如今被广泛接受的框架：有害肠道微生物是导致婴儿死亡的两大主因——坏死性小肠结肠炎(NEC)和血流感染的元凶。NEC是一种毁灭性疾病，细菌会侵入发育不全的肠壁并导致组织死亡。
在健康的足月婴儿中，数十亿微生物在出生后不久便进入原本无菌的肠道并终生存在，影响感染抵抗力、炎症控制乃至长期健康。出生过程、喂养方式和看护者接触促进这一微生物群落的健康发展。
但华盛顿大学医学院团队发现，这一过程在患NEC的早产儿中被破坏。他们在2016年发表于《柳叶刀》的研究报告指出，出现症状前，患NEC的早产儿肠道内已存在不健康微生物，而健康婴儿则拥有更多有益微生物。最近研究进一步表明，有害微生物在40天后确诊NEC的患者肠道中逐渐累积，而健康婴儿则无此现象。这些发现可为预防或更早治疗NEC的诊断工具开发提供依据。
早产儿易受不健康肠道微生物侵袭，部分原因在于免疫系统不成熟和肠屏障通透性高。研究人员发现，抗生素会通过在肠道中为有害微生物创造生存空间而加剧这种易感性，使其长期滞留，增加血流感染和NEC风险。他们的研究增进了人们对抗生素风险与益处的全面认识。
"我们的研究结果明确显示，能在早产儿抗生素治疗中存活的微生物更可能具有致病性，"塔尔表示，"虽然毫无疑问，抗生素的广泛使用挽救了许多婴儿的生命，但我们的研究指出了防止滥用的必要性，这种滥用可能导致重大伤害，从而推动抗生素管理采取更平衡的方法。"
血流感染包括早发性和晚发性败血症，后者发生在出生三天后，影响高达半数的极度早产儿（妊娠不足27周出生者）。作为首批获得国家资助研究早产儿早期肠道微生物组的团队之一，塔尔、华纳及其合作者发现，在晚发性败血症确诊前数天，致病细菌已存在于早产儿肠道中，表明有害细菌可能从肠道渗入血流。
2009年丹塔斯加入华盛顿大学医学院时，将微生物及其抗生素耐药基因测序的专业知识带入了与华纳和塔尔的新合作。在多位优秀研究生和博士后的协助下，这些研究者确定：在美国三家NICU（圣路易斯儿童医院、路易斯维尔诺顿儿童医院和俄克拉荷马儿童医院）接受抗生素治疗的早产儿，其有害肠道细菌数量多于未使用抗生素的健康足月婴儿。更甚者，他们离开NICU一年半后，肠道仍含有携带抗生素耐药基因的致病细菌。在后续研究中，团队还发现60%在NICU发生血流感染的早产儿，在感染前肠道内已存在几乎完全相同的致病菌株。
"抗生素能救命，"华纳强调，"但我们已认识到它们并非零风险。尽管充满挑战，减少这一脆弱婴儿群体的抗生素暴露至关重要。我们致力于应对这一挑战。"
如今，负责任使用抗生素的临床指南，特别是抗生素的类型和使用时长，已成为标准NICU规程的一部分。华盛顿大学医学院和其他机构的研究为这些变革铺平道路，还通过培养众多如今在其他院校任职并继续此项研究的科学家，产生了持久影响。
未来方向：更快感染诊断与药物风险评估
减少早产儿抗生素过度使用的挑战在于：感染症状与其他问题重叠；例如，感染和肺部发育不全都会导致婴儿呼吸急促甚至短暂呼吸暂停。能够更早检测感染将使临床医生采用更有针对性的治疗，有助于维持抗生素的有效性。
完成丹塔斯实验室博士后培训的儿科学助理教授德鲁·施瓦茨医学博士/哲学博士正致力于解决此问题。施瓦茨实验室使用先进的快速床旁长读长测序技术，快速识别早产儿粪便样本中的致病微生物，可将诊断时间从通常的2-5天缩短至1-2天。这意义重大，因为疑似感染的婴儿通常在确诊前会使用广谱抗生素（用于杀灭多种细菌）。更快识别入侵微生物可使治疗从广谱抗生素更快转向更有针对性的药物，减少整体暴露。
"我们曾认为广泛使用抗生素能保护早产儿免受感染，"在圣路易斯儿童医院接诊患者的传染病专家施瓦茨表示，"现在我们认识到，在明确需要时才限制使用抗生素更安全。凭借华盛顿大学医学院在高级测序技术方面的专长，我们正致力于更快、更准确地识别此类病例。"
最近，包括施瓦茨在内的丹塔斯实验室研究人员在《细胞宿主与微生物》发表的研究中发现：常用于支持早产儿肺部、肾脏和心脏功能的药物（被认为不直接靶向微生物）也大幅改变微生物组构成，使有害微生物侵入肠道生态系统。
研究人员正在开发工具，帮助医生在开药前评估药物改变儿童微生物组的风险及有害细菌生长的可能性。
"我们现在考虑的范围已超越抗生素，"丹塔斯表示，"在努力制定帮助医生理解药物对微生物组影响风险的算法时，我们意识到需要将早产儿使用的大多数药物纳入考量。"
谨慎使用抗生素挽救生命
琳达·普卢默知道自己怀的是高风险妊娠。在怀双胞胎期间，她的产科医生诊断出她患有嵌顿子宫——一种罕见状况，会将生长中的梨形器官困在骨盆内，威胁孕中期妊娠。在华盛顿大学医学院围产期专科医生处就诊时，医生告诉普卢默夫妇需准备提前分娩。
由于莉薇的心率变得不稳定，莉薇和洛根通过紧急剖腹产出生。妊娠期不足7个月的莉薇（2磅8盎司）和洛根（3磅）被放入保温箱，穿过巴恩斯-犹太医院与圣路易斯儿童医院NICU之间的行人天桥。
在分别近13周和16.5周的住院期间，由华纳照料的两个婴儿都因健康状况需要接受了抗生素治疗。洛根一出生就出现呼吸困难，经抗生素疗程后好转。而起初健康的莉薇，健康状况随哥哥好转而恶化。两周大时，她患上了NEC——这种疾病对约30%患病早产儿致命。
普卢默夫妇感谢华盛顿大学医学院医生和圣路易斯儿童医院护士及支持人员及时诊断治疗挽救了莉薇的生命。一名护士注意到莉薇尿布中粪便黏液最细微的粉红色调，随后腹部X光捕捉到NEC的早期阶段。她立即接受抗生素治疗并完全康复。
"在我们婴儿护理的每个关键时刻，我们都能获得充分信息来决定是否使用抗生素，"琳达·普卢默表示，"当利大于弊时，我和卢卡斯同意使用抗生素，因为我们知道临床团队提供的信息基于此处多年的研究成果。"
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