2026年4月9日 | 作者：阿舍·琼斯
插图：Aarya M. Kothare
2018年，《科学》杂志发表了一组三篇论文，得出了一个突破性的相同结论：患者的肠道微生物组影响免疫检查点抑制剂（ICI）在癌症治疗中的效果。
几年后，匹兹堡大学和UPMC希尔曼癌症中心医学副教授迪瓦卡尔·达瓦尔（Diwakar Davar）以及匹兹堡大学和UPMC医学与免疫学教授哈桑·扎鲁尔（Hassane Zarour）基于这些发现开展了一项临床试验，展示了如何通过粪便微生物移植（FMT）改变微生物组，从而克服转移性黑色素瘤患者对ICI的耐药性。
匹兹堡大学和UPMC希尔曼免疫学助理教授艾比·奥弗克尔（Abby Overacre）表示："这个故事的美妙之处在于，它将早期发现转化为临床应用。你可以将对ICI有反应的患者的粪便物质给予先前没有反应的患者，他们就会产生反应。这太重要了，它真正开启了一个全新的世界。"
【图片说明：匹兹堡大学免疫学助理教授艾比·奥弗克尔在The Assembly实验室。摄影：匹兹堡大学Rayni Shiring。】
奥弗克尔和其他匹兹堡大学的免疫学家们正在这个新世界中探索，绘制未知领域，了解肠道微生物（不仅是细菌，还包括病毒、真菌和原生生物）影响免疫系统与肿瘤相互作用的机制，并确定改善癌症患者预后的新策略。
肠道检查点
ICIs是靶向抗癌CD8 T细胞上检查点蛋白（主要是PD-1、CTLA-4和LAG-3）的治疗性抗体。通过阻断这些抑制性受体，ICIs重新激活疲倦的T细胞，促使它们更努力工作。这些疗法在某些癌症的治疗中具有革命性意义，但并非对所有患者都有效。
FMT可以帮助提高ICI的反应率——包括达瓦尔和扎鲁尔在内的研究人员正在临床试验中继续评估它——但它并不是完美的解决方案。
奥弗克尔表示："当FMT起作用时，它非常神奇。但当它失败时，很难理解为什么，因为我们首先并不完全了解它是如何工作的。"
尽管我们正在了解更多关于它如何工作的信息——2022年的一项研究中，达瓦尔及其同事发现FMT会取代有益的共生细菌，同时驱逐有害菌株，这一框架得到了最近三篇《自然医学》论文的支持——FMT的另一个缺点是可能传播有害细菌菌株。
匹兹堡大学儿科学和免疫学教授蒂姆·汉德（Tim Hand）表示："我认为基于微生物组的治疗未来将超越FMT。更安全、更有针对性的方法可能涉及含有几种特定细菌菌株的益生菌药片。"
研究人员现在正在努力识别这些细菌，并确定它们如何影响免疫系统。
例如，匹兹堡大学新任免疫学研究助理教授布兰达·迪·卢恰（Blanda Di Luccia）和她在圣路易斯华盛顿大学医学院的前同事发现，瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）通过刺激肿瘤相关巨噬细胞和促进T细胞向肿瘤迁移，增强了小鼠抗PD-1免疫治疗的效果。
在匹兹堡大学，迪·卢恰将扩展这项研究，以确定R. gnavus产生的代谢物，并探索它们增强对ICI治疗反应的机制，目标是改进治疗策略。
在2021年发表在《免疫学》杂志上的一项研究中，奥弗克尔和汉德展示了肝螺杆菌（Helicobacter hepaticus）诱导三级淋巴结构（与癌症患者更好的预后相关的免疫细胞聚集体）的形成，导致CD8 T细胞对结直肠癌小鼠模型的肿瘤浸润增加和更好的肿瘤控制。这些效果是由识别细菌抗原的H. hepaticus特异性T滤泡辅助细胞驱动的。
然而，细菌对抗肿瘤免疫的影响是复杂的，其他研究发现，幽门螺杆菌属（Helicobacter）可能有益也可能有害，这取决于癌症类型、特定细菌种类和个体患者反应。
汉德表示："引入活体生物存在固有风险。这是一种潜在的不稳定情况：你无法总是预测某人的反应。"
功能胜于形式
通过精确解码微生物组如何影响免疫系统——而不仅仅是定义存在的细菌——像奥弗克尔、迪·卢恰和匹兹堡大学免疫学副教授玛丽利斯·梅塞尔（Marlies Meisel）这样的研究人员希望开发精确靶向这些机制的疗法，从而避免使用活微生物。
在最近发表在《细胞》杂志上的一项研究中，梅塞尔和她的团队（包括第一作者、她实验室的研究生凯瑟琳·费利普斯）着手了解为什么运动与患者更好的癌症免疫治疗效果相关。
完成四周运动方案的小鼠（每周五天，每天在微型跑步机上跑一小时）在面对侵袭性黑色素瘤时，与久坐的小鼠相比，肿瘤更小，生存率更高。
研究人员表明，这些益处是由于与运动相关的肠道微生物组变化，但起作用的是细菌产生的代谢物，而不是细菌本身。具体来说，活性小鼠微生物组中更高水平产生的甲酸盐化合物增强了CD8 T细胞的效力。
当他们将高甲酸盐水平和低甲酸盐水平个体的FMT移植到患有侵袭性黑色素瘤的小鼠体内时，令人惊讶的是，接受高甲酸盐FMT的小鼠T细胞活性增强，肿瘤控制更好。
梅塞尔表示："你不能仅基于微生物群的组成来选择理想的FMT供体：这行不通。但我们的研究表明，甲酸盐等代谢物可以预测FMT的成功。对我来说，这是一个非凡的发现，因为它强调了微生物组的功能性，而不仅仅是存在的细菌，这一点很重要。"
【图片说明：匹兹堡大学免疫学副教授Reinhard Hinterleitner和玛丽利斯·梅塞尔。摄影：匹兹堡大学Rayni Shiring。】
现在，梅塞尔正在研究甲酸盐是否可以用作佐剂疗法，以提高无反应者中ICIs的有效性。她正在与UPMC希尔曼的运动肿瘤学家凯瑟琳·施密茨（Kathryn Schmitz）和达瓦尔合作，提议进行一项临床试验，研究运动对免疫系统和免疫治疗反应的影响。
基于第二篇《细胞》杂志的研究，梅塞尔还对开发临床试验感兴趣，以评估另一种细菌衍生代谢物吲哚-3-醛（I3A）是否可以与免疫治疗结合以改善效果。
她和她的团队（包括达瓦尔、扎鲁尔和前技术员Mackenzie Bender）发现，一种名为罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）的益生菌细菌从小鼠肠道迁移到皮肤黑色素瘤肿瘤中。在那里，它释放I3A，刺激CD8 T细胞并改善对ICI治疗的反应。
从肠道到肿瘤
尽管肿瘤微生物组的概念一直存在争议，但越来越多的研究（包括梅塞尔的研究）表明，肠道细菌可以转移到肿瘤中，在那里，它们可以根据细菌种类和其他因素影响患者预后。
梅塞尔表示："我们不是无菌的。肠道是一个半透管，因此细菌在体内移动对我来说并不奇怪。研究表明，当你在小鼠中进行FMT时，约25%的细菌菌株最终会进入肿瘤，这表明利用肠道微生物组来调节肿瘤微生物组可能是一个非常有趣的治疗途径。"
在一篇新的《癌细胞》杂志评论中，梅塞尔和微生物组-癌症研究领域的其他领军人物阐述了肿瘤微生物组在癌症生物学和治疗结果中的作用的证据，确定了该领域的挑战，并提出了未来方向和关键问题。
你是你吃的食物
梅塞尔的最终目标是为癌症患者开发基于饮食的干预措施。
梅塞尔表示："梦想是定义我们如何治疗性地将特定微生物与特定底物（如氨基酸或某些纤维）结合起来，以喂养产生具有抗肿瘤功能代谢物的途径。理想的情况是结合多种抗肿瘤机制，使你获得协同效应。"
例如，L. reuteri需要色氨酸（一种在大豆、燕麦、坚果和种子等食物中发现的氨基酸）来制造I3A。梅塞尔发现，当患有黑色素瘤的小鼠食用富含色氨酸的饮食时，与食用标准饲料的小鼠相比，肿瘤生长更慢，寿命更长。
奥弗克尔还对饮食驱动的微生物组变化如何影响癌症结果感兴趣。在与达瓦尔和第一作者Kristin Morder合作下，她和她的团队发现，食用大量三氯蔗糖（许多食品和饮料中常见的合成甜味剂）的黑色素瘤和非小细胞肺癌患者，与低三氯蔗糖饮食的患者相比，对免疫治疗的反应和生存率更差。
正如《癌症发现》杂志上所述，三氯蔗糖会破坏小鼠微生物组，增加吞噬精氨酸的细菌，精氨酸是T细胞抗癌功能所必需的氨基酸。
当研究人员将瓜氨酸（一种能提高体内精氨酸水平的化合物）添加到食用三氯蔗糖的小鼠饮食中时，ICI治疗的有效性得到恢复。
奥弗克尔和达瓦尔现在希望启动一项临床试验，研究瓜氨酸补充剂是否可以增强食用三氯蔗糖的患者的抗肿瘤免疫反应。
奥弗克尔表示："虽然一些患者渴望改变他们的饮食和生活方式，但我们知道养成新习惯确实很难，尤其是在面对癌症诊断时。此外，三氯蔗糖很难避免，因为它隐藏在许多东西中。这就是为什么对许多患者来说，仅仅服用补充剂可能更可行。"
奥弗克尔还有其他项目，研究其他人工甜味剂（包括阿斯巴甜、糖精和木糖醇）以及超加工食品如何影响微生物组和抗肿瘤免疫。
她还对微生物组与免疫治疗副作用之间的联系感兴趣。
奥弗克尔表示："当患者对免疫治疗没有反应时，这显然是可怕的，但同样令人心碎的是，当患者有反应，但他们出现可怕的不良反应，意味着他们必须完全停止治疗。"
下一个前沿
这些问题只是匹兹堡大学研究人员继续探索基于微生物组的癌症治疗新世界所要发现的内容的开始。
奥弗克尔表示："尽管存在怀疑者，但也有很多兴奋。说这是一个大问题，但我认为，通过花时间真正深入研究并理解这些复杂机制，基于微生物组的方法可能成为癌症免疫治疗和癌症治疗的下一个重大突破。"
超越细菌
尽管细菌在肠道微生物组研究中获得了最多的关注，但我们的肠道也是真菌、病毒和原生生物——多样的单细胞真核生物——的家园。
研究共生原生生物如何影响健康和疾病的免疫学副教授Reinhard Hinterleitner表示："原生生物研究不足，经常被忽视。由于与细菌相比，原生生物研究起来具有挑战性，人们往往因为没有寻找它们而错过它们，但它们很可能是许多系统中的隐藏参与者。"
在2023年发表在《免疫学》杂志上的一篇论文中，Hinterleitner和他的团队做出了惊人的发现，即Tritrichomonas arnold产生的代谢物可以保护小鼠免受病毒诱导的对麸质口服耐受性的丧失。这些发现与卫生假说一致，该假说提出，现代世界中对微生物和寄生虫接触的减少导致乳糜泻、过敏、哮喘和其他免疫介导疾病的增加。
Hinterleitner的团队还表明，T. arnold可以调节肠道2型免疫的特定方面，这是免疫系统中负责抵抗寄生虫感染的分支。
Hinterleitner表示："在人类中，原生生物定植在狩猎采集社区比在西方国家更为普遍。肠道中存在这些生物可能对健康的许多方面有益，但需要更多研究。"
Hinterleitner还在研究原生生物如何影响代谢健康、炎症性肠病和癌症。他实验室的未发表数据显示，T. arnold减少了小鼠癌症模型中的肺转移，他现在正在进一步探索这一发现，以确定这些效果是由代谢物和/或微生物组重塑驱动的。
如果这些发现得到证实，一个经常被忽视的单细胞生物可能成为帮助免疫系统对抗癌症的意外盟友。
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