WEHI研究人员在对抗帕金森病方面取得了重大突破，解决了长期以来的一个谜团，为开发治疗该疾病的新药物铺平了道路。
PINK1蛋白于20多年前首次被发现，它直接与帕金森病相关——这是世界上增长最快的神经退行性疾病。直到现在，还没有人见过人类PINK1蛋白的样子，也不知道它是如何附着在受损线粒体表面的，以及它是如何被激活的。
在一项重大突破中，WEHI帕金森病研究中心的研究人员首次确定了人类PINK1蛋白与线粒体结合的结构，并将这一发现发表在《科学》杂志上。这项工作有望找到新的治疗方法，以应对目前尚无治愈方法或阻止其进展的药物的情况。
一瞥
- WEHI研究人员首次发现了人类PINK1蛋白的外观及其激活机制。
- PINK1是一种与帕金森病相关的蛋白质，帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的第二大常见神经退行性疾病，目前尚无治愈方法。
- 这项发表在《科学》杂志上的发现是抗击帕金森病的重大飞跃，有望加速寻找阻止该疾病的药物。
帕金森病是一种隐匿性很强的疾病，通常需要数年甚至数十年才能确诊。除了常见的震颤症状外，还有近40种症状，包括认知障碍、言语问题、体温调节和视力问题。在澳大利亚，超过20万人患有帕金森病，其中10%到20%的人患有早发性帕金森病，即在50岁以下被诊断出。帕金森病对澳大利亚经济和医疗系统的影响估计每年超过100亿澳元。
数十年研究后的突破
线粒体在所有生物体的细胞水平上产生能量，而需要大量能量的细胞可以包含数百甚至数千个线粒体。PARK6基因编码PINK1蛋白，该蛋白通过检测受损线粒体并标记它们以便清除来支持细胞存活。
在一个健康的人体内，当线粒体受损时，PINK1会在线粒体膜上聚集，并通过一种名为泛素的小蛋白发出信号，表明这些受损线粒体需要被清除。PINK1泛素信号仅存在于受损线粒体上，当PINK1在患者体内发生突变时，受损线粒体会在细胞内积累。
尽管PINK1与帕金森病有关，尤其是早发性帕金森病，但研究人员一直无法可视化它，也不了解它是如何附着在线粒体上并被激活的。
该研究的通讯作者、WEHI泛素信号分部负责人David Komander教授表示，他的团队经过多年的努力，终于揭开了人类PINK1蛋白的外观之谜，以及它是如何在线粒体上组装并被激活的。
“这是帕金森病研究中的一个重要里程碑。能够最终看到PINK1并理解它如何与线粒体结合，这令人难以置信。”Komander教授说，他是WEHI帕金森病研究中心的实验室主任。
“我们的结构揭示了许多新的改变PINK1的方法，基本上就是将其激活，这将为帕金森病患者带来生活上的巨大变化。”
未来治疗的希望
该研究的主要作者、WEHI资深研究员Sylvie Callegari博士表示，PINK1的工作分为四个不同的步骤，其中前两个步骤以前从未被观察到过。
首先，PINK1感知线粒体损伤。然后它附着在受损线粒体上。一旦附着，它会标记泛素，泛素随后与一种名为Parkin的蛋白相连，以便回收受损线粒体。
“这是我们第一次看到人类PINK1停靠在受损线粒体表面，并揭示了一系列作为停靠位点的蛋白质。我们还首次看到了帕金森病患者中存在的突变如何影响人类PINK1。”Callegari博士说。
利用PINK1作为潜在药物靶点的想法已经提出很长时间，但由于PINK1的结构及其如何附着在受损线粒体上尚未明确，这一目标尚未实现。
研究团队希望利用这一知识找到一种药物，以减缓或停止携带PINK1突变的帕金森病患者的病情进展。
PINK1与帕金森病的关系
帕金森病的一个标志是脑细胞死亡。人体每分钟有大约5000万个细胞死亡并被替换。然而，与其他细胞不同的是，脑细胞一旦死亡，其替换速度非常低。
当线粒体受损时，它们停止产生能量并释放毒素进入细胞。在一个健康的人体内，受损细胞通过一个称为线粒体自噬的过程被处理掉。
而在患有帕金森病且带有PINK1突变的人体内，线粒体自噬过程不再正常运作，毒素在细胞内积累，最终导致细胞死亡。脑细胞需要大量能量，对这种损伤特别敏感。
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