[详细"组织图谱"显示，类风湿性关节炎关节中的瘢痕形成通路，而不仅仅是免疫炎症，可能有助于解释为何部分患者对标准疗法无反应。图片来源：Shutterstock]
瘢痕驱动的关节组织变化可能是类风湿性关节炎治疗抵抗的基础，这为开发新的靶向疗法打开了大门。
类风湿性关节炎(RA)影响全球数百万人，当免疫系统错误地攻击关节内衬组织时，会导致持续的关节疼痛、肿胀和僵硬。
在过去的二十年中，抗炎和免疫靶向药物工具包不断扩大，改变了治疗方式，但仍有相当一部分患者即使尝试了多种疗法也无法达到缓解。对于这些患者来说，持续的症状可能致残，而临床医生在生物学上对炎症得到较好控制后仍存在的顽固疾病驱动因素知之甚少。
在《自然免疫学》新发表的一篇论文中，马萨诸塞州总医院Brigham研究人员Kevin Wei博士和Kartik Bhamidipati博士通过超越广泛的免疫信号，深入研究病变组织本身的结构来解决这一问题。他们的团队使用下一代绘图工具来观察特定细胞类型的位置、它们如何相互作用，以及治疗前后这些关系如何变化，以异常高的分辨率捕捉关节微环境。
他们的发现指出了治疗抵抗难题中一个关键且可能成为靶点的部分：成纤维细胞和瘢痕形成通路，即使在炎症得到控制后，这些通路似乎仍然持续存在。通过揭示细胞间通信和伤口愈合信号的中断如何导致持续的组织损伤和疼痛，这项工作有助于解释为什么仅靠当今的抗炎策略，部分患者无法好转。
在下面的问答中，Wei和Bhamidipati讨论了未满足的临床需求、实现这一发现的空间转录组学方法，以及这些见解对已用尽治疗选择的患者可能意味着更精确的疗法。
哪些挑战或未满足的需求使这项研究变得重要？
类风湿性关节炎(RA)是一种常见的自身免疫疾病，身体的免疫系统错误地攻击自身关节内衬，导致慢性疼痛、肿胀和僵硬。
尽管针对炎症的各种疗法在RA治疗方面取得了显著进展，但很大一部分患者（约6-28%）在接受多线治疗后仍继续经历难以控制的疾病症状。迫切需要为对现有治疗方案无反应的患者确定新的治疗方法。
[Kevin Wei博士。图片来源：马萨诸塞州总医院Brigham]
你们研究的核心问题是什么？
我们的研究重点是通过密切观察患者关节组织的生物学特性，发现为什么一些类风湿性关节炎患者对标准治疗反应不佳。
你们使用了什么方法或方法？
我们观察到，在未能达到缓解的患者关节中，存在夸大的伤口愈合反应（纤维化）。尽管治疗在减少免疫细胞群体和减轻关节肿胀方面是有效的，但它们在缓解非缓解患者的关节疼痛方面效果不足，这与组织瘢痕增加有关。
我们还发现，关节中瘢痕组织的积聚是因为血管和内皮细胞与附近称为成纤维细胞的支持细胞之间的正常通信被破坏。如果我们能找到方法帮助这些细胞再次正常相互交流，我们可能能够阻止甚至逆转导致持续关节问题的有害瘢痕。
你们发现了什么？
我们观察到，在未能达到缓解的患者关节中，存在夸大的伤口愈合反应（纤维化）。尽管治疗在减少免疫细胞群体和减轻关节肿胀方面是有效的，但它们在缓解非缓解患者的关节疼痛方面效果不足，这与组织瘢痕增加有关。
我们还发现，关节中瘢痕组织的积聚是因为血管和内皮细胞与附近称为成纤维细胞的支持细胞之间的正常通信被破坏。如果我们能找到方法帮助这些细胞再次正常相互交流，我们可能能够阻止甚至逆转导致持续关节问题的有害瘢痕。
[Kartik Bhamidipati博士。图片来源：马萨诸塞州总医院Brigham]
实际应用价值，特别是对患者而言是什么？
我们的研究将这种类型的组织瘢痕确定为治疗抵抗型类风湿性关节炎的关键驱动因素。这种机制目前的治疗领域尚未解决，为对现有治疗有抵抗的患者提供了一种新的、可靶向的通路。
目前该领域中哪些新兴趋势让您感到兴奋？
技术的进步正在加速患者样本的深度分子分析，为自身免疫疾病带来了精准医疗的新时代，其中治疗根据患者的独特分子特征（如蛋白质水平、酶活性等）量身定制。
这种靶向方法有望用更有效的干预措施取代当前的试错治疗方法，显著改善患者预后和生活质量。
参考文献："成纤维细胞TGFβ信号传导的空间模式是类风湿性关节炎治疗抵抗的基础"，作者：Kartik Bhamidipati, Alexa B. R. McIntyre, Shideh Kazerounian, Gao Ce, Soon W. Wong, Miles Tran, Sean A. Prell, Rachel Lau, Vikram Khedgikar, Christopher Altmann, Annabelle Small, Roopa Madhu, Sonia R. Presti, Ksenia S. Anufrieva, Philip E. Blazar, Jeffrey K. Lange, Jennifer A. Seifert, Accelerating Medicines Partnership RA/SLE Network, Accelerating Medicines Partnership: Autoimmune and Immune-Mediated Diseases Network (AMP-AIM), Colorado Interdisciplinary Joint Biology Program (CUIJBP) Consortium, Larry W. Moreland, Adam P. Croft, Melanie H. Smith, Laura T. Donlin, Myles J. Lewis, Anna H. Jonsson, Costantino Pitzalis, Ranjeny Thomas, Ellen M. Gravallese, Michael B. Brenner, Ilya Korsunsky, Mihir D. Wechalekar和Kevin Wei，2026年1月15日，《自然免疫学》。
DOI: 10.1038/s41590-025-02386-2
本研究得到了美国国立卫生研究院（NIH-NIAMS K08AR077037, NIH-NIAMS T32AR007530-36）和Burroughs Wellcome Fund医学科学家职业奖的资助。
披露：Wei与默克制药、百时美施贵宝、Anaptys Bio和10x Genomics有赞助研究协议。
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