药物发现中的限速步骤不仅仅是化学问题
化学中有一些术语若被公众了解，将对他们大有裨益。我注意到许多非化学专业人士赞赏的概念是"限速步骤"。我们化学家习惯于将反应机理视为若干离散阶段，并意识到它们并非都能以同等效率进行。过程中的某个特定环节（如键的旋转、重排、阴离子形成等）往往成为整个反应的瓶颈。除非解决这个特定的减速点，否则任何措施都无法加速整体反应。
人们虽未必用专业术语思考，但能理解这一概念。然而，作为一名药物发现化学家，我时常自问是否真正领会了这一点。药物发现全过程包含众多环节，其中某些环节无疑比其他更为缓慢和困难。我想提醒众人（包括我自己）的是，药物发现中真正的限速步骤与化学关联甚微。
来源：© Max Oppenheim/Getty Images
除非提升临床试验成功率，否则在药物发现早期阶段增加项目流程毫无意义
我意识到这听起来像在推卸责任，甚至可能显得有些离经叛道——尤其当你想到化学家们正忙于苗头化合物到先导化合物的转化工作，评估初筛产生的大量化学类型以甄别真实有效结果；或想象项目团队不断合成类似物，试图同时优化临床候选药物所需的所有特性。这些工作确实耗时费力，我绝非有意贬低其价值。然而临床试验几乎总是耗费更长时间且成本更为高昂。
更关键的是，这些努力往往徒劳无功。某些药物化学团队或许永远无法找到值得进入临床试验的化合物，但我认为多数团队最终能够实现。而约90%的临床试验以失败告终。这一令人痛心且残酷的统计数据，正是制约新药上市总量的核心限速步骤。若想提升行业生产力，关键在于将失败率从十分之九降至十分之八。深入分析发现，这些失败几乎全因疗效不足（药物效果未达预期）或毒性问题（产生意外不良反应）所致。而这两者均非化学问题。
这对我而言颇为遗憾，因为我获得的多数灵感都与化学密切相关——关于化合物（或化合物库）的制备方法、检测手段，或生成更高质量先导化合物的策略等。这些想法或许颇具趣味（至少对我而言！），且绝非毫无价值，但在整个药物发现的宏大图景中，它们解决的并非核心问题。我绝非孤例：所有鼓吹自动化合成纯化技术、基于机器学习的逆合成软件，或新型DNA编码库反应的人们，都在做着同样的事情。我们都在构想各种方案，试图让项目更快速高效地推进至直面行业真正难题的阶段。
那么该如何解决这些根本问题？依我（或任何人）所见，关键在于掌握远超当前水平的生物学知识。我们谈论的不仅是优化过程，部分生物学机制甚至尚未被发现——我确信细胞内部正发生着诸多极其重要的现象，而我们尚未察觉。因此，我认为运用化学家的专业知识来揭示这些奥秘是一项值得投入的事业，这也是我认同的领域多年来从有机化学转向药物化学，最终发展为化学生物学的原因。这一切探索本质上都是在追寻那些真正的限速步骤。
【全文结束】
