要点提示：局部给药的受体酪氨酸激酶抑制剂可能是一种潜在的血管内皮生长因子信号传导的非侵入性抑制剂。
作者：Lynda Charters；审阅者：Lisa Schopf博士
马萨诸塞州沃尔瑟姆——一种局部给药的受体酪氨酸激酶抑制剂候选药物（K106，Kala Pharmaceuticals）旨在强效且选择性地阻断血管内皮生长因子（VEGF）信号传导。
据Lisa Schopf博士介绍，当以粘液穿透颗粒（MPP）形式在动物中局部应用时，该药物能够到达眼后部，这意味着其在视网膜疾病治疗中具有潜在相关性。
粘液是一种先天防御机制，由异质性粘蛋白网构成，通过排除大于其孔径的颗粒来防御病原体和其他颗粒。在这种情况下，糖基化大分子与外来颗粒结合以促进清除。
MPP应能够克服空间排斥和结合，从而在粘液保护的组织中实现更有效的药物递送。
“MPP能够快速且均匀地覆盖并穿透粘液屏障，具有增加药物在下方组织暴露量并改善局部眼部药物递送的潜力，”Schopf博士说道。
研究目标
Schopf博士及其同事在这项研究中的目标是设计一种VEGF信号通路的小分子抑制剂，该抑制剂对VEGF受体和血小板衍生生长因子受体具有高效力，同时对特定生长因子、细胞周期和其他有害受体具有良好的选择性。K106对KDR相对于其他靶点（即EGFR、FGFR1和RET）的亲和力分别高出680倍、188倍和28倍。
在兔子和微型猪中，评估了K106-MPP在局部滴注后的眼部及全身药代动力学。
在兔子中单次局部给予0.5%剂量后，药物浓度（以0至12小时曲线下面积表示）在脉络膜中为4,270，在视网膜中为474，在血浆中为9 nM·hr。
Schopf博士指出，还对兔子进行了每日两次、连续5天的多剂量给药研究，并与单次剂量进行了比较。多剂量给药后，脉络膜药物水平比单次剂量高8倍，视网膜药物水平高2倍。
血浆水平几乎没有变化。MPP递送到眼后部的浓度远高于IC50水平。
在兔子的血管渗漏模型中，K106-MPP与对照载体相比显著减少了血管渗漏，这表明局部滴注能够将这种新型药物制剂的生物活性浓度递送到眼后部，据Schopf博士所述。
在体型更大的微型猪中，结果证实了眼后部的药物水平，脉络膜和视网膜组织中的药物浓度均远高于IC50水平。
“我们证明了K106是一种强效且选择性的VEGF信号传导抑制剂，”Schopf博士总结道。“当以MPP形式局部应用时，该药物能够到达兔子和微型猪的眼后部。到达眼后部的能力可能是在提供非侵入性治疗视网膜疾病方面的一项重大突破。”
Lisa Schopf博士
电子邮箱：Lisa.Schopf@kalarx.com
本文改编自2015年视觉与眼科研究协会会议上的海报展示。Schopf博士是Kala Pharmaceuticals的员工。
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