约翰斯·霍普金斯大学医学院病理学教授李·J·马丁讨论了新生儿脑病，这通常由缺氧缺血性脑病(HIE)引起，以及他对新生儿脑损伤的最新研究
新生儿脑部损伤被称为新生儿脑病。它是全球婴儿死亡和残疾的主要原因。脑病可由流向婴儿大脑的血流量和氧气不足引起；这被称为缺氧缺血性脑病(HIE)。根据生理损伤的严重程度，大脑的特定区域和神经通路容易受到损害。涉及我们主要感觉(触觉、视觉和听觉)和运动的大脑网络对婴儿的HIE特别敏感(Martin等，1997，2025)。曾经被认为静态或不变的损伤，现在已知是渐进和持久的，在某些大脑区域比其他区域更快或更急性地演变和发展(Martin等，2025)。婴儿大脑的临床扫描和动物实验现在揭示，HIE还有一部分除了具有延迟演变外，还分布到远离快速哨兵损伤的远端位置。这种模式似乎涉及躯体感觉、视觉和运动系统等大脑区域网络(Martin等，1997)。许多幸存的HIE婴儿存在相当大的发病率和终身后果，包括学习、记忆、视觉、情感和高级认知功能以及运动障碍的损害，这些可能与这些动态和持久受损的大脑网络有关。
图2. 通过SOD2和VDAC检测看到的小猪脑神经元中的线粒体。A、C分别显示丘脑和大脑中的正常线粒体。B、D、E显示丘脑(B，箭头)、新皮层(D，箭头)和白质轴突(E，箭头)神经元中的病理性线粒体。
大脑网络与HIE
目前，对于新生儿HIE中脑损伤的区域分布和动态演变，没有明确的解释或逆转治疗方法。治疗性低温(将体温降低4°C持续72小时)在欧洲、北美和亚洲一些国家的新生儿重症监护室中使用，但这种治疗主要对抗死亡率，而相当大的脑损伤可能仍然存在。不同大脑区域的血流量和对氧气和葡萄糖的代谢需求的差异、过度细胞兴奋(兴奋毒性)、自由基应激和线粒体功能障碍已被提出作为脑损伤的原因(Martin，2010)。虽然继发性能量衰竭经常被引用为延迟神经退行性的原因，但空间成分仍缺乏解释。
最近，蛋白质病变和异常类朊病毒蛋白的形成已被提出作为解释HIE中新生儿脑损伤的神经毒性和空间持久性的解释(Martin等，2025)。约翰斯·霍普金斯大学的李·马丁和他的同事们利用猪作为他们偏好的新生儿脑损伤实验动物模型之一，部分绘制了神经退行性和连接组的单细胞和轴突分辨率图谱(图1A-C)(Primiani等，2023；Martin等，2025)。之所以偏好这种模型，是因为其大脑解剖结构与人类有显著相似之处，以及心血管和脑血管损伤的接近性，可用于模拟许多人婴临床环境。通过使用能够感染神经元并驱使它们产生明亮的荧光蛋白(青色、绿色和红色)的工程病毒，这些蛋白可以在显微镜下看到或通过抗体检测(图1A-C)，马丁和他的同事们生成了"脑彩虹"猪来研究它们的大脑连接(更技术性地说，这称为连接组)。
使用金属银检测退化的组织学技术(修改自用于检测阿尔茨海默病神经病理学的方法)正在揭示新生儿HIE猪模型中神经病理学的精致细节(图1D, E)，有趣的是，其中一些似乎与人类阿尔茨海默病和帕金森病中看到的相似(Martin等，2025)。马丁和他的学员们正在研究神经系统连接相关通路涉及"特洛伊木马"线粒体的想法，这些线粒体介导大脑中的细胞损伤和选择性脆弱性(Martin，2010)。在荷马传说中，特洛伊木马是奥德修斯设计的一种诡计，使希腊人能够秘密进入特洛伊城并对毫无戒心的特洛伊人造成破坏。在我们当前的生物学概念中，线粒体(即"特洛伊木马")获得了异常、病理或破坏性特性，并通过在整个细胞各部分的广泛细胞内运输，在神经元及其神经网络内传播和传播破坏性效应。
当电源关闭时
线粒体(图2)——人类所有细胞内的微观细胞器——是著名的"发电厂"，以三磷酸腺苷(ATP)的形式产生维持生命的能量。ATP是神经元的"货币"，使神经元能够正常运作。这意味着能够通过维持重要的离子梯度和电轴突电位来进行细胞间信号传导(通过称为突触的细胞间"亲吻"从一个神经元传播到另一个神经元的电荷)。线粒体还执行许多其他高度专业化的任务，例如当细胞内钙过高时吸收它。它们还可以触发导致神经元从内部死亡的级联反应，作为程序性细胞死亡的一种形式(Martin，2010)。在正常情况下，这一过程是从胚胎和胎儿生活延续下来的，用于器官发生和组织发生。我们假设，在婴儿HIE大脑中，一些线粒体失去产生ATP的能力(换句话说，这些微观发电厂的电源关闭了)，成为特定神经系统内神经元退行性的预兆。
这种致命的神经网络舞蹈由首先响应的、快速发生的受损区域组织和指挥。在大脑中，一个大脑区域的损伤通常不会孤立发生(Martin，2010)。接收受损区域信号的大脑区域以及向其投射信号的大脑区域都可能受到影响。换句话说，连接性或连接组(图1)受到影响。我们相信，受损或功能障碍连接组的信使是线粒体(图2)。在正常情况下，线粒体可以通过微管高速公路从神经元胞体传输到神经元突触终端(与其他神经元通信的过程)，它们可以从突触终端向后或逆行地移动到胞体，并且它们可以在胞体和树突之间来回运输。线粒体可以通过使用标记线粒体的特定蛋白质在脑切片中可视化(图2)。抗氧化酶超氧化物歧化酶-2(SOD2)和电压依赖性阴离子通道(VDAC)在神经元内完美地标记线粒体(图2A, C)。SOD2是线粒体基质内部的蛋白质，而VDAC是线粒体外膜的蛋白质。
我们现在知道，线粒体在受伤的新生儿大脑的某些神经元中呈现病理构型(图2B, D)。它们的形状可以从正常的细长细菌样或颗粒簇形态变为病理性的圆球(图2B)。一些线粒体的标记物在正常神经元的细胞质中可能呈现为非常细小、精致的颗粒(图2C)，而在病理性神经元中，相同的标记物可以显示为严重肿胀的线粒体，如VDAC所示(图2D)。在这种状态下(图2D)，VDAC可能形成称为寡聚体的大通道。线粒体在细胞器中是独特的，因为它们是除细胞核外唯一拥有自己DNA的细胞器，这种DNA被称为线粒体DNA(mtDNA)。当VDAC寡聚体形成时，线粒体可能变得渗漏，将mtDNA释放到细胞质中。mtDNA是炎症的强力触发器，这在新生儿HIE中是一个严重问题。马丁和他的同事们正在深入研究HIE大脑中神经元释放mtDNA的情况，以及其在神经元细胞质和细胞核中积累的后果，而这些地方本不应该有mtDNA。因此，受损的线粒体通过释放mtDNA，可能在新生儿HIE中充当特洛伊木马。
未来展望
随着更多研究资金的投入，这项工作有很强的潜力确定新生儿HIE新治疗方法的新型细胞和分子靶点，有趣的是，具有讽刺意味的是，这些靶点可能被重新用于发生在老年人身上的脑部疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症(ALS)。马丁和他的同事们已经表明，低温可以用作ALS小鼠模型的有效治疗方法(Martin等，2021)。
参考文献
- Martin LJ, Brambrink A, Koehler RC, Traystman RJ. Primary sensory and forebrain motor systems in the newborn brain are preferentially damaged by hypoxia‐ischemia. J Comp Neurol 1997, 377(2): 262-285.
- Martin LJ. Mitochondrial and cell death mechanisms in neurodegenerative diseases. Pharmaceuticals (Basel, Switzerland), 2010, 3(4), 839–915.
- Martin LJ, Lee JK, Niedzwiecki MV, Amrein Almira A, Javdan C, Chen MW, Olberding V, Brown SM, Park D, Yohannan S, et al. Hypothermia shifts neurodegeneration phenotype in neonatal human hypoxic-ischemic encephalopathy but not in related piglet models: possible relationship to toxic conformer and intrinsically disordered prion-like protein accumulation. Cells. 2025,14(8):586.
- Primiani CT, Lee, JK, O'Brien CE, Chen MW, Perin J, Kulikowicz E, Santos P, Adams S, Lester B, Rivera-Diaz N, Olberding V, et al. Hypothermic protection in the neocortex is topographic and laminar, seizure-unmitigating, and partially rescues neurons depleted of the RNA splicing protein Rbfox3/NeuN in neonatal hypoxic-ischemic male piglets. Cells. 2023;12(20):2454.
- Martin LJ, Niedzwiecki MV, Wong M. Chronic intermittent mild whole-body hypothermia is therapeutic in a mouse model of ALS. Cells. 2021; 10(2):320.
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