随着年龄增长，人体的血液和免疫系统逐渐衰弱。其中一个主要原因是造血干细胞（HSCs）的功能衰退，这些干细胞负责产生所有类型的血细胞。在健康状态下，这些干细胞能够自我更新并产生平衡的血细胞混合物。然而，随着时间推移，它们的效率逐渐降低：生成的新细胞数量减少，开始倾向于产生髓系细胞而非淋巴细胞，并且支持强大免疫反应的能力减弱。
多种因素似乎导致了这种衰退，包括累积的细胞损伤、基因活性变化、慢性低度炎症以及骨髓环境的改变。尽管如此，科学家尚未完全理解这些不同压力如何共同损害HSC功能。
为更好地理解这一过程，来自日本东京大学和美国圣裘德儿童研究医院的研究人员探索了与年龄相关的压力如何影响HSCs。他们聚焦于受体相互作用蛋白激酶3（RIPK3）-混合谱系激酶样（MLKL）信号轴，这通常与坏死性凋亡（一种程序性细胞死亡形式）相关。
该研究由圣裘德儿童研究医院助理研究员Masayuki Yamashita博士领导，他在调查期间是东京大学医学科学研究所的助理教授。合著者包括东京大学医学科学研究所的Atsushi Iwama博士和圣裘德儿童研究医院的Yuta Yamada博士，当时Yamada是东京大学医学科学研究所的研究生。
研究始于一个意外的观察。Yamashita博士解释道："我们发现，在反复接受5-氟尿嘧啶治疗的MLKL基因敲除小鼠的造血干细胞中，与衰老相关的功能变化显著减弱，尽管造血干细胞死亡没有可检测到的差异，这促使我们调查该通路是否可能在细胞死亡之外诱导功能变化。"
这一发现表明MLKL可能在不影响细胞存活的情况下影响干细胞衰老。这一想法成为研究的核心，该研究于2026年4月6日发表在《自然通讯》第17卷上。
为探索这一可能性，研究人员使用了多种基因工程小鼠，包括野生型、MLKL缺陷型和RIPK3缺陷型模型。他们还使用了专门设计的报告小鼠，利用基于荧光共振能量转移的生物传感器检测MLKL激活。
小鼠暴露于模拟衰老的不同压力条件下，如炎症、复制压力和致癌压力。为测量HSC功能，研究团队主要依靠骨髓移植，测试干细胞重建血液系统的能力。
其他技术提供了更深入的见解，包括流式细胞术、体外扩增、RNA-seq、转座酶可及染色质测序、高分辨率成像、代谢测试以及对线粒体的详细研究。这些方法共同使研究人员能够在多个层面上检查MLKL如何影响HSCs。
结果揭示了MLKL在干细胞衰老中的先前未知作用。虽然MLKL通常与细胞死亡相关，但它在HSCs中的激活并未增加细胞死亡或减少细胞数量。相反，它以不同的方式发挥作用。
在压力下激活时，MLKL会短暂移动到线粒体（细胞内产生能量的结构）。在那里，它通过降低膜电位、改变线粒体结构和减少能量产生来造成损伤。这些影响导致了HSCs的衰老关键特征，包括自我更新能力下降、淋巴细胞产生减少以及向髓系细胞输出的转变。
当MLKL被移除或失活时，许多这些问题显著减少。缺乏MLKL的HSCs保持了再生能力，产生了更健康的免疫细胞，显示出更少的DNA损伤，并保持了更好的线粒体功能。即使在老年动物或压力条件下，这些益处仍然存在。
值得注意的是，这些改善发生时没有基因表达或染色质可及性的重大变化。这表明MLKL通过发生在基因活性之后的过程影响衰老，特别是在线粒体等细胞结构层面，而不是通过DNA调控或炎症的变化。
这些发现指出了一个连接各种细胞压力到线粒体损伤和干细胞衰老的共同通路。通过确定MLKL是这一过程中的关键环节，该研究为血液系统如何受衰老影响提供了新的见解。
Yamashita博士强调："从长远来看，这项研究可能导致保留造血干细胞功能的疗法，最终改善接受化疗、放疗或移植的患者的恢复和长期健康。通过揭示非致命性激活细胞死亡通路如何驱动干细胞衰老，这些发现可能激发新型线粒体保护或坏死性凋亡调节药物。"
总体而言，该研究表明MLKL在干细胞衰老中发挥重要作用，但不导致细胞死亡。相反，它通过损害线粒体并随着时间推移削弱HSC功能来响应压力。这一发现挑战了对坏死性凋亡相关蛋白的传统观点，并为减缓或预防血液和免疫系统与年龄相关的衰退开辟了新的可能性。
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