免疫治疗已成为癌症治疗的主要支柱之一，与手术、放疗和化疗并列，有时能提供终身保护，防止癌症复发。
这种治疗方法通过引导人体免疫系统"重新看到"被掩盖的癌细胞，包括CAR T细胞等细胞免疫疗法、免疫检查点抑制剂以及抗体-药物偶联物。这些疗法对一小部分患者效果显著，在黑色素瘤中的响应率达到37%，在某些结直肠癌中甚至更高。
但对于大多数患者——包括许多被诊断为这些"响应性"癌症的患者，以及胰腺癌、子宫癌或生殖细胞肿瘤患者——免疫治疗并未产生效果。
"虽然黑色素瘤或微卫星不稳定性高(MSI-high)的结直肠癌患者[即肿瘤具有高水平微卫星不稳定性]对这些治疗的响应几率最高，但在这些响应性适应症中，仍有很大一部分患者无法获益，"Fred Hutch癌症中心分子生物学家Kevin Barry博士说道，他的实验室专注于免疫系统的工作机制。
"我们的免疫系统可以抵御癌症，而新的免疫疗法通过重新激活免疫系统来杀死癌症，在某些情况下，基本上可以治愈患者，"他表示。"但免疫系统可能被癌症压倒。只有约30%的患者对这种治疗有响应。即使在我们看到这些药物最有希望的黑色素瘤治疗中，我们仍有工作要做。"
得益于美国癌症协会提供的27万美元、为期两年的资助，Barry将很快开展这项工作。他将研究提高转移性(或晚期)黑色素瘤患者免疫治疗响应的新方法，探索肿瘤微环境如何帮助癌细胞逃避我们的先天免疫系统。
"我们计划研究并定义控制肿瘤内先天免疫系统的机制，以及癌症如何利用这些机制来阻断保护性免疫反应，"他表示。
他的目标是识别调节这些针对癌症的保护性免疫反应的新途径，然后通过新疗法利用这些途径，引导免疫系统重新摧毁癌细胞，改善患者响应并延长患者生命。
免疫系统如何对抗癌症
先天免疫系统——我们每个人与生俱来的——是抵御感染和疾病(包括癌症)的第一道防线。
"先天免疫系统有两个主要作用，"Barry说。"首先是启动疾病控制，其次是激活并塑造杀菌免疫反应，即杀死癌症的免疫反应。"
他表示，先天免疫为保护性免疫反应奠定了基础；先天免疫也被证明可以控制患者的生存率和对当前FDA批准的免疫疗法的响应。
"这些发现共同使先天免疫系统成为新免疫疗法的令人兴奋的目标，"Barry说。"我们的目标是定义控制黑色素瘤先天免疫反应的机制。"
癌症通过一种称为肿瘤免疫逃逸的过程避免被检测到，劫持了身体存在的机制，以防止其攻击自身健康细胞。
"为了开发能充分发挥免疫系统力量来对抗癌症的免疫疗法，了解肿瘤如何逃避免疫系统至关重要，"Barry说。
他表示，肿瘤免疫逃逸的例子包括免疫细胞排除、免疫细胞向肿瘤的招募减少、免疫抑制细胞因子的产生以及肿瘤细胞下调新抗原表达。
在美国癌症协会的资助下，Barry和他的团队将专注于一种新的肿瘤免疫逃逸形式，这种形式通过肿瘤内特定先天免疫细胞(2型常规树突状细胞，或cDC2)的活动来阻断保护性免疫反应。
常规树突状细胞(cDCs)是存在于暴露于环境的组织中的特化免疫细胞——如皮肤、肺和肠道黏膜。在那里，它们充当哨兵，捕获病毒、细菌或癌细胞等抗原，并将其呈递给T细胞以启动适应性免疫反应。作为主要的抗原呈递细胞，cDCs基本上充当先天免疫系统和适应性免疫系统之间的桥梁。通过它们，身体学会识别、摧毁并"记住"，即适应，特定病原体或细菌。
这类树突状细胞有两种类型，cDC1s和cDC2s，但只有cDC1s得到了充分研究，"这归因于它们有效诱导CD8 T细胞的能力以及它们在基因上可操控的能力，"Barry在其提案中写道，并补充说"肿瘤诱导的cDC1功能障碍是一种免疫逃逸形式，导致抗肿瘤CD8 T细胞反应减少以及对癌症的保护减少。"
但他说，肿瘤中cDC2功能障碍的定义尚不明确。同样，它在塑造抗肿瘤CD8 T细胞反应方面的作用也是如此。
Barry的研究将尝试全面调查先天免疫树突状细胞如何塑造适应性免疫反应。具体目标是开发模型来测试cDC2启动对T细胞功能的体内(在活体临床前模型中)影响，并确定cDCs的表型和空间组织如何影响人类转移性黑色素瘤中CD8 T细胞的反应。
"这些研究将提供对癌症中CD8 T细胞反应调节的新理解，并使我们能够开始开发治疗方法，以破坏cDC2s在癌症中的耐受性或免疫耐受作用，"他表示。
"我们研究的一个重要成果将是未来开发新型免疫疗法，这些疗法与现有治疗协同工作，提高原发性和转移性癌症患者的生存率。"
为什么在黑色素瘤中进行这项研究？
Barry选择对黑色素瘤(最危险的皮肤癌形式)进行研究，因为它是最早使用免疫疗法的癌症之一。
"黑色素瘤与免疫疗法的历史最长，"Barry说。"但我们相信，从黑色素瘤中研究树突状细胞所学到的知识也将适用于其他实体瘤。"
他表示，早期研究表明，在黑色素瘤中发现的通路在其他类型的癌症中也适用。
"我们不知道它是否适用于所有实体瘤，"他说。"但它至少适用于某些其他实体瘤适应症。"
Barry是2026年获得美国癌症协会奖项的三位Fred Hutch研究人员之一。其他获奖者包括流行病学家Trang VoPham博士、硕士、理学硕士，以及临床研究员兼肿瘤学家Kate Markey医学博士、哲学博士。
美国癌症协会的使命是通过宣传、研究和患者支持来改善癌症患者及其家人的生活，确保每个人都有机会预防、检测、治疗和战胜癌症。
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