摘要
背景与目的 肾脏移植受者(KTRs)面临较高的心血管风险，部分原因是心肺功能(CRF)降低。心肺运动测试(CPET)作为CRF评估的金标准，在其他人群的临床评估和运动干预中发挥着核心作用，但在肾脏病学中的应用因实际限制而有限。6分钟步行测试(6MWT)提供了一种更简单的替代方法，但在KTRs中，它与CPET的相关性和一致性尚不清楚。本研究旨在评估6MWT与CPET之间的相关性和一致性，以确定6MWT是否可作为移植后CRF评估的可行临床工具。
方法 这项横断面分析使用了PHOENIX-Kidney试验(NCT06260579)中纳入的88名KTRs的基线数据。参与者完成了移植后3个月的评估，包括6MWT和CPET。由于3名参与者的CPET结果异常需要进一步心脏评估，最终85名参与者被纳入最终分析。通过CPET测量峰值摄氧量(V̇O₂peak)，并通过Sagat公式从6MWT估算。评估了6MWT距离、6MWT估算的V̇O₂peak与CPET测得的V̇O₂peak之间的相关性。通过Bland-Altman分析和组内相关系数(ICC)评估一致性。
结果 6MWT距离与CPET测得的V̇O₂peak之间存在中度相关(ρ=0.603, p<0.001)，而基于6MWT估算的V̇O₂peak与CPET测得的V̇O₂peak之间存在强相关(ρ=0.712, p<0.001)。然而，Bland-Altman分析显示两种方法之间存在显著偏差和宽泛的一致性界限，表明两种方法之间一致性差。一致地，通过ICC评估的一致性较差(ICC=0.26, 95% CI -0.10至0.58)。
结论 尽管6MWT在群体水平上与CPET表现出中等相关性，但其对个体预测的有限精确性突显了在KTRs中使用CPET进行CRF准确评估的重要性。
本研究已知信息
- 肾脏移植受者(KTRs)面临高心血管风险，部分原因是心肺功能(CRF)较低。虽然心肺运动测试(CPET)测得的V̇O₂peak是金标准，但其在移植后的使用有限。6分钟步行测试(6MWT)提供了一种简单替代方法，但其在此人群中与V̇O₂peak的相关性和一致性尚不清楚。
本研究新增发现
- 这项横断面分析强调了在移植后环境中评估CRF的重要性，并探讨了6MWT是否可在此背景下作为实用工具。我们发现6MWT距离与CPET测得的V̇O₂peak呈中度相关，6MWT估算值与CPET测得值呈强相关。然而，Bland-Altman分析显示6MWT在高变异性的基础上持续高估CRF，组内相关系数表明一致性差(0.26, 95% CI -0.10至0.58)。作为一种最大运动测试，CPET（而非6MWT）可以指出结构性心脏异常，促使进一步的心脏评估和管理。
本研究对研究、实践或政策的可能影响
- 虽然6MWT反映了KTRs群体水平的功能，但其有限的精确性限制了其在个体使用中的应用。除CRF评估外，CPET可以检测6MWT忽略的心血管异常，这在KTRs心血管风险高且移植后护理和研究中运动干预日益普及的情况下尤为重要。因此，我们推荐将CPET作为评估CRF和确保移植后环境中运动处方安全性的首选工具。
引言
肾脏移植是肾功能衰竭的首选治疗方法，与肾脏替代治疗的其他方式相比，可显著改善生活质量和寿命。然而，与普通人群相比，肾脏移植受者(KTRs)的标准化死亡率仍高出2至7倍，心血管(CV)疾病是具有功能移植肾患者的首要死因。KTRs中这种心血管死亡率升高的关键风险因素是降低的心肺功能(CRF)，也称为有氧能力。CRF反映了循环、呼吸和肌肉系统在身体活动期间输送、提取和利用氧气进行能量生产的综合能力。CRF评估的金标准包括心肺运动测试(CPET)，它测量增量运动期间的氧气消耗(V̇O₂)，通常报告为最大摄氧量(V̇O₂max)，如果达到V̇O₂平台；或峰值摄氧量(V̇O₂peak)，如果没有达到平台。
V̇O₂peak在肾功能衰竭中显著降低，在移植后仅部分恢复，通常达到匹配健康人群水平的约60%。作为死亡率的强有力预测指标，超越传统风险因素，美国心脏协会建议将CRF作为临床生命体征在健康和患病人群中常规评估。在肺部和心脏疾病中，CPET的临床使用已确立。通过在运动期间同时评估CV、呼吸和代谢反应，CPET提供了关于气体交换、通气效率和心脏功能等机制的关键见解。尽管在其他领域有既定作用，但CPET在肾脏病学中的用途仍然有限。即使在KTRs的运动聚焦研究中，CPET的使用尚未广泛普及。这可能是由于CPET的实际限制，它资源密集，需要特殊设备、训练有素的人员和大量后勤支持，从而限制了其在常规实践中的可及性。作为一种替代方法，6分钟步行测试(6MWT)提供了一种简单、低成本的亚最大测试，广泛用于评估CRF，特别是慢性疾病患者。此外，6MWT已与血液透析患者中的死亡风险相关，进一步支持其作为识别高风险个体工具的效用。虽然CPET提供更多详细的生理见解，但6MWT可以作为在移植后环境中评估CRF的更可及方法。值得注意的是，6MWT距离与V̇O₂peak之间在心力衰竭患者(r=0.78)和血液透析患者(r=0.73)中报告了强相关性。然而，在KTRs中，6MWT距离与CPET测得的V̇O₂peak之间的相关性和一致性记录甚少。
本研究旨在评估6MWT距离与CPET在新近KTRs中的相关性和一致性，以确定6MWT是否可作为移植后环境中评估CRF的有价值且更可及的替代方法。
材料与方法
患者群体
在这项横断面研究中，使用了在鲁汶大学医院和根特大学医院纳入PHOENIX-Kidney研究(ClinicalTrials.gov: NCT06260579)的新近KTRs的基线数据。研究方案的详细描述已在其他地方发表。本观察性研究的设计、实施和报告遵循了加强流行病学中观察性研究报告指南。所有参与者向PHOENIX-Kidney研究提供书面、纸质知情同意。所有签署的同意书安全存放在两个研究中心的指定实验室。纳入标准包括年龄≥18岁，且在前3个月内接受了肾脏移植。排除标准包括未控制的高血压或糖尿病、严重心脏病、肌肉骨骼疾病、多器官移植、活动性恶性肿瘤、严重肺部疾病、无智能手机或无法理解荷兰语。
参与者于2022年10月20日至2025年1月31日期间招募。88名参与者签署了知情同意，并在移植后3个月进行评估。由于3名参与者的CPET结果异常，随后排除，这些异常提示需要进一步的心脏评估和干预。具体来说，一名参与者在运动测试期间出现非持续性室性心动过速，随后的冠状动脉造影评估显示右冠状动脉显著狭窄，需要经皮腔内冠状动脉成形术。另一名参与者出现心绞痛伴血压下降；进一步检查发现左前降支存在可诱导的缺血，导致冠状动脉旁路移植术。第三名参与者在CPET期间表现出运动振荡通气；然而，进一步检查未发现结构性异常，患者采取保守管理。最终，85名参与者的基线数据被纳入本研究的最终分析。图1提供了参与者流程图的概述。
测试程序
测试程序在鲁汶大学医院和根特大学医院的专业实验室进行，由训练有素的调查员根据预先规定的标准操作程序执行。测试程序在一次访问中完成，安排在肾脏移植后3个月。在两个中心，评估顺序都已标准化，首先在空腹状态下进行评估，包括血液采样和身体成分评估。参与者随后服用药物并摄入轻食早餐。所有参与者随后以相同顺序进行以下CRF测试：6MWT，随后休息10分钟，然后进行CPET。此外，根据从电子医疗记录中提取的数据，确定了慢性肾病的根本原因、透析和移植史以及合并症——使用功能合并症指数进行评估。
6分钟步行测试
6MWT在30米走廊中按照美国胸科学会指南进行。按照这些指南，未进行练习测试。参与者被指示来回行走，旨在6分钟内覆盖尽可能大的距离。在整个测试过程中，持续监测心率和氧饱和度(Masimo RAD-G脉搏血氧仪，Masimo公司，美国加利福尼亚州)，并记录最低和最高值用于分析。此外，使用Borg类别比率10(CR10)在测试前后评估感知用力率(RPE)，该比率为0至10，用于评估腿部疲劳和呼吸困难。允许参与者在必要时减慢速度、停止和休息，但被指示在能够行走时尽快恢复行走。记录停止的次数和持续时间。为了比较KTRs与健康对照者的6MWT表现，我们使用Duncan方程计算了预测的6MWT距离，该方程是针对健康欧洲成年人验证的参考方程。
心肺运动测试
参与者在自行车测功计(Ergoline 900，Bitz，德国)上进行症状限制性CPET，直至自愿精疲力竭，使用针对其当前身体活动水平量身定制的个体化增量斜坡方案。未进行熟悉期，如在低工作负载下在自行车测功计上蹬车。3分钟休息期后，工作负载每分钟增加10、15或20瓦，旨在总测试持续时间为8-12分钟。使用12导联心电图持续监测心率，同时通过Oxycon Pro系统(Jaeger，CareFusion，德国)的逐次呼吸分析连续评估呼吸参数。血压在基线和测试期间每2分钟测量一次。CPET结束后，立即使用Borg CR10量表评估RPE，并要求参与者指出停止测试的主要原因，即腿部疲劳、呼吸困难或两者兼有。主要结果V̇O₂peak被定义为记录的最高30秒V̇O₂平均值。为了将V̇O₂peak与健康对照者进行比较，我们使用Gläser方程计算了预测的V̇O₂peak，该方程在大型欧洲队列中经过验证。
基于6MWT估算V̇O₂peak
为了基于6MWT估算V̇O₂peak，我们应用了Sagat方程。选择Sagat方程是刻意的，并基于几个因素：它在欧洲人群中开发，包括年龄在60至80岁之间的较年长健康队列，并考虑了性别、年龄和BMI——这些因素与我们的研究人群相关。Sagat方程源自103名男性和130名女性的样本，平均年龄分别为67.8±5.5和66.9±5.7岁。男性平均BMI为27.0±3.6 kg/m²，女性为26.1±4.0 kg/m²，男性平均V̇O₂peak为30.5±9.0 mL/kg/min，女性为26.9±6.6 mL/kg/min。
Sagat方程
男性 = (59.44) – (3.831) – (0.56年龄) – (0.48BMI) + (0.046MWT)
女性 = (59.44) – (3.832) – (0.56年龄) – (0.48BMI) + (0.046MWT)
统计分析
使用Shapiro-Wilk检验评估数据正态性。对于正态分布的数据，报告平均值和标准差。对于非正态分布的数据，报告中位数和四分位距。如果数据呈正态分布，使用Pearson相关系数(r)评估6MWT距离与V̇O₂peak之间的相关性。对于非正态分布的数据，应用Spearman等级相关(ρ)。使用传统框架对相关强度进行分类：可忽略(0.00-0.10)、弱(0.10-0.39)、中(0.40-0.69)、强(0.70-0.89)和非常强(0.90-1.00)。基于6MWT估算的V̇O₂peak(mL/kg/min)与CPET测得的V̇O₂peak(mL/kg/min)之间的一致性使用Bland-Altman分析和组内相关系数(ICC)进行评估。Bland-Altman分析用于确定平均偏差、差异的标准差和一致性界限。ICC使用双向混合效应单评分者模型(ICC1,3)进行评估，并将值解释为差(<0.50)、中(0.50-0.75)、好(0.75-0.90)或优秀(>0.90)。所有统计分析均使用IBM SPSS Statistics V.20(IBM，美国纽约州阿蒙克)进行。统计显著性设定为p值<0.05。
结果
人口统计学
研究队列的基线人口统计学特征总结在表1中。队列包括85名KTRs，其中68%为男性，中位年龄为57岁(47-64)。最常见的潜在肾脏疾病是遗传性肾病。平均eGFR(慢性肾病流行病学协作)为49 mL/min/1.73 m²(37-65)，平均血红蛋白水平为11.7±1.9 g/dL。大多数参与者(89%)在移植前接受过透析，血液透析是最常见的透析类型。超过一半的参与者接受抗高血压治疗，血压控制可接受，48%的参与者正在维持β受体阻滞剂治疗。
心肺功能评估
CRF测量总结在表2(CPET)和表3(6MWT)中。参与者完成了最大CPET，由平均呼吸交换比(RER)1.22±0.11证明。所有参与者均自愿终止测试，未被调查员中断。关于最大运动时测试终止的原因，66名参与者报告腿部肌肉酸痛为主要原因。10名参与者的呼吸困难是停止的主要原因，9名参与者同时报告腿部肌肉酸痛和呼吸困难。绝对V̇O₂peak的中位数为1354 mL/min(1059-1693)，而经体重调整的V̇O₂peak为18.8 mL/kg/min(14.8-23.1)，相当于预测VO2peak的69%±14%。CPET期间的CV反应显示中位峰值收缩压为191 mm Hg(164-213)，最大心率为137±28 bpm。在CPET期间，21名参与者(25%)观察到心脏心律失常。所有这些均为良性，提前(室上性或室性)复合体最为常见。6MWT期间的平均行走距离为514±110 m，相当于预测6MWT距离的77±14%。行走期间的最高心率为115±21 bpm或CPET期间峰值心率的84%。这与Borg CR10评分一致，表明腿部疲劳和呼吸困难程度适中，平均值分别为4±2和4±2。没有参与者需要在测试期间停止。基于Sagat方程通过6MWT估算的V̇O₂peak为32.8±10.9 mL/kg/min。
6MWT与CPET之间的相关性和一致性
观察到6MWT距离与基于体重调整的V̇O₂peak(ρ=0.603, p<0.001)(图2)以及与绝对V̇O₂peak(ρ=0.561, p<0.001)之间存在中度相关。而基于6MWT估算的V̇O₂peak与CPET测得的V̇O₂peak之间存在强相关(ρ=0.712, p<0.001)(图3)。评估基于Sagat方程通过6MWT估算的V̇O₂peak与CPET测得的V̇O₂peak(均以mL/kg/min为单位)之间一致性的Bland-Altman分析(图4)显示平均偏差较大，为13.3±7.9 mL/kg/min，这意味着基于6MWT估算的V̇O₂peak在几乎所有患者中都高估了CRF。一致性界限范围宽，从-2.2至28.9 mL/kg/min，反映了高变异性。同样，ICC显示两种方法之间一致性差(ICC1,3=0.26, 95% CI -0.10至0.58)。
讨论
这项横断面分析提供了对KTRs中CRF的全面评估，比较了基于场地的6MWT和基于实验室的CPET。观察到6MWT距离与CPET测得的V̇O₂peak(未经体重调整：ρ=0.561, p<0.001，经体重调整：ρ=0.603, p<0.001)之间存在中度相关。6MWT距离与基于6MWT估算的V̇O₂peak之间存在强相关(ρ=0.712, p<0.001)。然而，基于6MWT估算的V̇O₂peak与CPET测得的V̇O₂peak之间的一致性较差，这既反映在Bland-Altman图(平均偏差：13.3±7.9 mL/kg/min)中，也反映在ICC(ICC1,3=0.26, 95% CI -0.10至0.58)中。
这些发现的解释可能在于每种测试固有的方法学特征。首先，CPET是最大运动测试，而6MWT评估亚最大能力。这种测试强度的基本差异反映在生理反应上。参与者在CPET期间达到的最高心率(137±28 bpm)高于6MWT(115±21 bpm)，并报告了更高的用力程度，基于Borg疲劳、呼吸困难和腿部疲劳的评分(分别为8±2与4±2)。CPET允许达到CV极限，而6MWT不提供这种"最大"成分，特别是对于更健康的患者。其次，测试之间的运动模式不同：CPET在自行车测功计上进行，而6MWT涉及步行。自行车测功计上的CPET通常比跑步机测试导致V̇O₂peak值低约7%-12%，这是由于肌肉参与减少。如果CPET在跑步机上进行，可能会观察到更强的相关性和一致性。然而，在其他人群中，例如冠心病，研究表明与跑步机运动相比，自行车测功计是进行CPET更安全的模式。
此外，几个生理特征可能促成了我们的发现。移植后3个月，参与者表现出显著降低的CRF水平。中位CPET衍生的V̇O₂peak为18.8 mL/kg/min(14.8-23.1)，仅占预测V̇O₂peak的69%±14%。同样，参与者在CPET期间仅达到中位代谢当量(METs)5.4(4.4-6.6)，表明携带杂货上楼(5.3 METs)和与孩子剧烈玩耍(5.8 METs)等日常活动对参与者来说接近最大用力。步行表现也低于正常值，但相对保持较好，为预测6MWT的77%±14%。因此，从6MWT估算的V̇O₂peak(32.8±10.9 mL/kg/min)大大超过了CPET期间测得的V̇O₂peak，从而高估了CRF。可以假设，在移植后的早期阶段，参与者主要参与轻度至中度身体活动，避免高强度运动。由于步行在恢复的前几个月通常被练习，6MWT上的表现可能相对于CPET评估的最大运动能力得到相对保留。随着患者在移植后轨迹上进一步发展并能够参与更高强度的身体活动，CRF可能会改善，导致从6MWT估算的V̇O₂peak与CPET直接测量的V̇O₂peak之间更大的一致性。然而，也应承认，在CPET上达到高于平均水平的V̇O₂peak值的患者中，6MWT的天花板效应可能会限制其检测有氧能力进一步改善的能力。在这种情况下，这种天花板效应可能会增加两种评估之间的差异。此外，在解释这些结果时，应考虑影响CRF的几个因素——如大多数参与者的血红蛋白水平低于正常以及队列中48%使用β受体阻滞剂药物。然而，对本群体中CRF降低的潜在原因进行详细分析超出了当前手稿的范围，将在未来研究中解决。
重要的是，在一项175名血液透析患者队列中，V̇O₂peak被确定为生存的强有力独立预测因子，高于17.5 mL/kg/min的值与显著更好的结果相关(p=0.009)。将此临界值应用于我们的肾脏移植队列，37名参与者的V̇O₂peak低于17.5 mL/kg/min，对应6MWT距离小于290.5 m。值得注意的是，在健康成年人中，CPET期间的1-MET增加——相当于V̇O₂peak增加3.5 mL/kg/min——与心血管事件减少15%和全因死亡率降低13%相关。这强调了在KTRs中常规评估CRF的必要性，并支持实施针对性干预，如结构化运动和身体活动计划，已被证明可有效改善CRF。
虽然CRF是健康的关键决定因素，但它仅代表身体素质的一个组成部分。其他重要维度包括肌肉骨骼素质(例如，力量、耐力和功率)、运动素质(例如，平衡、协调、敏捷性和速度)、形态特征(例如，身体组成和灵活性)和代谢健康。与自行车测功计上的CPET相比，6MWT本质上涉及运动素质元素，如平衡和协调，因为它需要直立、动态运动。然而，CPET提供了独特的临床优势，特别是在心血管风险评估方面，这一领域对KTRs尤为关键，因为他们的心血管风险明显升高。在移植前，运动测试是高风险患者的1C级推荐；然而，DESCARTES工作组的一项调查显示，只有13%(n=80)的医疗保健提供者将运动心电图纳入低风险肾脏移植候选人的CV风险评估。考虑到即使在移植后心脏事件仍然常见，这是令人担忧的。在我们的研究中，3名参与者因CPET期间检测到的临床显著异常而被排除(图1)。所有三人都需要进一步的诊断评估，其中两人最终接受了心脏干预——一人接受了冠状动脉旁路移植术，另一人接受了经皮腔内冠状动脉成形术。在其余参与者中，21人CPET期间出现心律失常，9人出现ST段偏移；然而，所有这些都被认为是良性的。值得注意的是，被排除参与者中CPET的临床相关异常以及包含参与者中观察到的良性心电图变化均未被6MWT检测到。考虑到运动处方在KTRs的临床护理和研究中日益广泛使用，这一点尤为重要。我们的发现突显了CPET的附加临床价值，因为它不仅提供了CRF的稳健评估，还确保了临床和研究环境中运动处方和训练的安全性。
局限性
应承认几个局限性。首先，为了基于6MWT估算V̇O₂peak，我们应用了Sagat方程。这是一个经过验证的方程；然而，它是在克罗地亚人群中开发的。为了解决这个问题，我们在由130名个体(76名男性，54名女性)组成的健康比利时对照组中评估了Sagat方程的性能，包括(前)吸烟者和从不吸烟者。该健康对照组的中位年龄为61.0岁(57-65)，中位BMI为25.6 kg/m²(23.8-28.3)。参与者达到了中位6MWT距离639 m(586-681)，CPET测得的V̇O₂peak为28.8 mL/kg/min(23.8-36.3)。相比之下，Sagat方程估算的V̇O₂peak为33.3 mL/kg/min(28.4-37.1)，导致平均高估4.5 mL/kg/min。这种高估可能部分由比利时和克罗地亚人群之间的人口统计学差异解释，例如前者的年龄和BMI较低。此外，Sagat方程源自V̇O₂peak在步行而非骑行期间测量的数据，这也可能有助于差异。在肾脏移植队列中观察到类似趋势，其中使用Sagat方程估算的V̇O₂peak(32.8±10.9 mL/kg/min)超过了CPET测得的V̇O₂peak(18.8 mL/kg/min(14.8-23.1)。有趣的是，健康对照组中的高估幅度小于肾脏移植队列。其次，在解释我们的发现时，应注意未对6MWT或CPET进行熟悉程序。对于6MWT，先前研究表明，在1天后进行的第二次6MWT表现仅略有提高，平均增加20 m。理论上，熟悉CPET程序(例如，在自行车测功计上进行低工作负载蹬车)可能对测试结果有更大的影响潜力。尽管如此，Wilkinson等人在不需要透析的CKD患者中，6周间隔内展示了CPET的高测试-重测可靠性(ICC=0.866)。值得注意的是，未提供基线熟悉，作者建议，鉴于CPET的技术准确性，熟悉可能没有必要。第三，由于这项横断面分析使用了纳入PHOENIX-Kidney研究的参与者的基线数据，该研究涉及家庭运动和身体活动干预，可能存在偏向更积极个体的选择偏差。
结论
在KTRs中，移植后3个月，6MWT距离与CPET测得的V̇O₂peak以及6MWT估算的V̇O₂peak之间显示出中度至强相关性。然而，发现两种方法之间一致性差，6MWT估算的V̇O₂peak相比CPET测得的V̇O₂peak存在系统性高估。重要的是，CPET揭示了关于CV功能的额外诊断见解，从而不仅提供精确的CRF评估，还提供运动处方和干预中的安全性。因此，应在临床和研究环境中进行CPET以评估KTRs的CRF。6MWT可用作补充措施，以捕捉更广泛的身体功能方面，并用于患者的重复随访评估。未来研究应优先进行CRF的纵向监测，探索CPET和6MWT的预后价值，并专注于开发和验证特定移植方程，以增强该人群中的风险分层和个性化护理。
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