科学家们识别出衰老大脑中蛋白质生产细胞机器的一个关键故障。
衰老和神经退行性疾病会干扰细胞生产正常功能蛋白质的能力。这一过程称为“蛋白质稳态”（proteostasis），即保持蛋白质生产和维护的平衡。当这个系统开始崩溃时，脑细胞尤其脆弱。蛋白质稳态的破坏与神经退行性疾病中常见的蛋白质聚集体积累密切相关。
在一项发表在《科学》（Science）上的研究中，斯坦福大学（Stanford University）的研究人员确定了导致衰老大脑中蛋白质稳态丧失的一系列分子事件。
这一发现来自涉及青鳉鱼（turquoise killifish）的实验，并提供了可能最终指导开发预防或延缓人类神经退行性疾病疗法的见解。该发现也可能有助于解释衰老过程中认知功能逐渐下降的原因。
“我们知道许多过程会随着年龄增长而变得功能失调，但我们并不真正理解衰老的根本分子原理，”研究作者、斯坦福大学人文与科学学院唐纳德·肯尼迪讲席教授朱迪斯·弗里德曼（Judith Frydman）说，“我们的新研究开始为衰老过程中普遍观察到的现象——即蛋白质生产过程中的聚集增加和功能失调——提供机制性解释。”
定位问题
青鳉鱼（Nothobranchius furzeri）是一种色彩鲜艳的物种，适应在非洲稀树草原的临时淡水水坑中生存。由于这些鱼是圈养脊椎动物中寿命最短的，它们会迅速出现与年龄相关的生物学变化。这种快速的生命周期使其成为研究衰老的宝贵模型。
相比之下，在寿命更长的动物（如小鼠）中研究类似变化需要更多时间。
为了研究衰老如何影响大脑，研究团队对处于不同生命阶段的青鳉鱼进行了蛋白质稳态的详细分析。他们比较了年轻、成年和老年个体，并检查了参与蛋白质生产的多个组成部分，包括氨基酸水平、转移RNA、信使RNA（mRNA）、蛋白质及其他相关因子。
在细胞内，蛋白质稳态维持着新蛋白质生成与旧蛋白质或受损蛋白质降解之间的平衡。该系统还有助于防止蛋白质形成聚集体——即当蛋白质错误折叠时可能出现的有害团块。
蛋白质稳态的丧失和蛋白质聚集体的积累被认为是衰老的标志。科学家们长期以来一直怀疑这些过程将正常大脑衰老与与蛋白质聚集相关的神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病）联系起来。
弗里德曼的实验室研究细胞如何维持蛋白质稳态。该小组早期的工作在更简单的生物如酵母和线虫中检查了这一过程。新研究表明，在这些生物中发现的许多与衰老相关的相同机制也发生在更复杂的脊椎动物如青鳉鱼中，并可能也发生在人类中。
“随着衰老，问题在多个层面神秘地出现——在机制层面、细胞层面和器官层面——但一个共同点是所有这些过程都由蛋白质介导，”弗里德曼说，“这项研究证实，在衰老过程中，生产蛋白质的中心机制开始出现质量问题。”
衰老大脑中的核糖体交通堵塞
研究人员最终将这种干扰追溯到蛋白质合成中的一个特定步骤，称为翻译延伸。
在这个阶段，核糖体充当分子机器，将mRNA携带的遗传指令翻译成蛋白质。当核糖体沿着mRNA链移动时，它一次添加一个氨基酸来构建蛋白质。
然而，在老年青鲹鱼的大脑中，团队观察到核糖体经常相互碰撞并在沿着mRNA移动时停滞。这些干扰减少了蛋白质的产生，并促进了蛋白质聚集体的形成。
“我们的结果表明，核糖体沿mRNA移动速度的变化可以对蛋白质稳态产生深远影响——并强调了在衰老背景下不同mRNA的‘调控性’翻译延伸速度的本质重要性，”论文的共同第一作者李在浩（Jae Ho Lee）说。他曾是弗里德曼实验室的博士后学者，现为石溪大学助理教授。
解开一个长期的衰老之谜
这一发现有助于阐明另一衰老谜团。在所有生物（包括人类）中，衰老的一个标志被称为“蛋白质-转录本解耦”。在这种现象中，某些mRNA水平的变化与衰老个体中蛋白质水平的变化不再相关。新研究表明，衰老过程中蛋白质合成（包括核糖体）的变化可以解释“蛋白质-转录本解耦”。由于许多受影响的蛋白质参与基因组维护和完整性，这些新观察结果解释了为什么这些过程在衰老过程中会衰退。
“证明蛋白质生产过程在衰老过程中失去保真度，为为什么所有这些其他过程随着年龄增长开始出现故障提供了潜在的根本原因，”弗里德曼说，“当然，解决问题的关键是理解它为什么出错。否则，你只是在黑暗中摸索。”
未来的衰老研究
作为下一步，研究人员将直接探索核糖体功能障碍——他们认为是蛋白质稳态下降的关键元凶——如何可能促成人类与年龄相关的神经退行性疾病。他们还希望知道，在治疗中针对翻译效率或核糖体质量控制是否可以恢复脑细胞的蛋白质稳态，甚至延缓与年龄相关的认知衰退。
“这项工作为蛋白质生物合成、功能及整体稳态提供了新见解，也为与衰老相关的疾病提供了新的潜在干预靶点，”李说。
此外，研究小组正在探究是什么导致了我们衰老时的认知衰退，以及如何调节这些过程可能影响一系列不同物种的寿命。
参考文献：Domenico Di Fraia, Antonio Marino, Jae Ho Lee, Erika Kelmer Sacramento, Mario Baumgart, Sara Bagnoli, Till Balla, Felix Schalk, Stephan Kamrad, Rui Guan, Cinzia Caterino, Chiara Giannuzzi, Pedro Tomaz da Silva, Amit Kumar Sahu, Hanna Gut, Giacomo Siano, Max Tiessen, Eva Terzibasi-Tozzini, Eugenio F. Fornasiero, Julien Gagneur, Christoph Englert, Kiran R. Patil, Clara Correia-Melo, Danny D. Nedialkova, Judith Frydman, Alessandro Cellerino 和 Alessandro Ori 于2025年7月31日在《科学》杂志上发表的“Altered translation elongation contributes to key hallmarks of aging in the killifish brain”。DOI: 10.1126/science.adk3079
这项研究由FLI蛋白质组学、测序和生命科学计算核心设施、鱼类设施、斯坦福基因组学设施、斯坦福大学保罗·F·格伦衰老生物学研究中心、美国国家衰老研究所、马克斯·普朗克生物化学研究所全能性系NGS设施、德国研究理事会通过ProMoAge研究培训组、Else Kröner Fresenius基金会、弗里茨-蒂森基金会、Chan Zuckerberg倡议神经退行性挑战网络、NCL基金会、美国国立卫生研究院、德国研究理事会、下一代欧盟（PNRR）、托斯卡纳健康生态系统、意大利大学与研究部（MIUR）、CZI合作试点项目奖、SFB1286（德国哥廷根）、马克斯·普朗克学会、欧洲研究理事会以及英国医学研究理事会资助。FLI是莱布尼茨协会成员，并由德国联邦政府和图林根州提供财政支持。
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