斯坦福医学院领导的一项研究发现，注射一种阻断与衰老相关蛋白质的药物，可以逆转年老小鼠膝关节软骨的自然损失。同样的治疗还阻止了类似前交叉韧带撕裂的膝关节损伤后关节炎的发展，这种损伤在运动员和健身爱好者中很常见。研究人员指出，一种口服版本的药物已经在针对年龄相关性肌肉无力的临床试验中进行测试。
取自膝关节置换手术的人类软骨样本也出现了积极反应。这些样本同时包含关节的支撑性细胞外基质和产生软骨的软骨细胞。接受治疗后，组织开始形成新的功能性软骨。
综合来看，这些发现表明，因衰老或关节炎而损失的软骨或许有一天可以通过药片或靶向注射来恢复。如果能在人类身上成功，这种治疗可能减少甚至消除对膝关节和髋关节置换手术的需求。
对骨关节炎的直接攻击
骨关节炎是一种退行性关节疾病，影响美国约五分之一的成年人，每年直接医疗费用估计达650亿美元。目前的治疗侧重于控制疼痛或通过手术更换受损关节。目前尚无获批的药物能够延缓或逆转潜在的软骨损伤。
新方法针对疾病的根本原因而非症状，有可能改变骨关节炎的治疗方式。
主衰老酶的作用
研究核心的蛋白质称为15-PGDH。研究人员称其为“衰老酶”，因为其水平随年龄增长而升高。衰老酶由同一研究团队于2023年发现，已知会驱动组织功能的逐渐丧失。
在小鼠中，15-PGDH水平升高与年龄相关的肌肉力量下降有关。使用小分子阻断该酶可增加年老动物的肌肉质量和耐力。相反，迫使年轻小鼠产生更多15-PGDH会导致肌肉萎缩和衰弱。该蛋白质还被发现与骨骼、神经和血细胞的再生有关。
在大多数这些组织中，修复是通过干细胞的激活和特化实现的。软骨似乎不同。在这种情况下，软骨细胞改变了基因的行为方式，进入更年轻的状态，而不依赖干细胞。
一条新的组织再生途径
“这是一种再生成体组织的新方法，对于治疗因衰老或损伤引起的关节炎具有重要的临床前景，”微生物学与免疫学教授Helen Blau博士说。“我们一直在寻找干细胞，但显然它们没有参与其中。这非常令人激动。”
Blau领导着巴克斯特干细胞生物学实验室，并担任Donald E. and Delia B. Baxter基金会教授职位，与整形外科副教授Nidhi Bhutani博士共同担任该研究的资深作者。该研究发表于《科学》杂志。整形外科讲师Mamta Singla博士和前博士后学者Yu Xin (Will) Wang博士担任主要作者。Wang现为圣地亚哥桑福德伯纳姆研究所助理教授。
关节软骨的显著再生
“数百万人随着年龄增长遭受关节疼痛和肿胀，”Bhutani说。“这是一个巨大的未满足医疗需求。到目前为止，还没有药物直接治疗软骨损失的病因。但这种衰老酶抑制剂所引起的软骨再生程度，超过了任何其他药物或干预措施所报告的效果。”
人体含有三种主要类型的软骨。弹性软骨柔软而有弹性，构成外耳等结构。纤维软骨致密而坚韧，有助于吸收冲击，例如脊柱椎骨之间的区域。透明软骨光滑而有光泽，使髋、膝、肩、踝等关节能够以低摩擦运动。这种类型也称为关节软骨，是骨关节炎中最常受损的形式。
为什么软骨很少再生
当关节因衰老、损伤或肥胖而承受压力时，骨关节炎就会发展。软骨细胞开始释放炎症分子并分解胶原蛋白——软骨中的主要结构蛋白。随着胶原蛋白的流失，软骨变薄变软。炎症导致肿胀和疼痛，这是该疾病的标志。
在正常情况下，关节软骨的再生能力非常有限。虽然已在骨骼中发现一些能够形成软骨的干细胞或祖细胞，但在关节软骨本身内部尚未成功发现类似的细胞。
连接衰老、前列腺素和修复
Blau实验室的早期研究表明，前列腺素E2对肌肉干细胞功能至关重要。酶15-PGDH会分解前列腺素E2。通过阻断15-PGDH或增加前列腺素E2水平，研究人员此前支持了年轻小鼠受损肌肉、神经、骨骼、结肠、肝脏和血细胞的修复。
这促使团队质疑相同通路是否也可能参与软骨老化和关节损伤。当他们比较年轻和年老小鼠的膝关节软骨时，发现15-PGDH水平随着年龄增长大约翻倍。
在衰老的膝关节中再生软骨
研究人员随后给年老小鼠注射了一种抑制15-PGDH的小分子。他们首先将药物注射到腹腔中以影响全身，然后直接注射到膝关节中。在这两种情况下，因年龄增长而变薄和功能失常的软骨在关节表面重新增厚。
附加测试证实，再生组织是透明软骨，而非功能较差的纤维软骨。
“在年老小鼠中达到如此程度的软骨再生令我们惊讶，”Bhutani说。“效果非常显著。”
在前交叉韧带样损伤后保护关节
团队在膝关节损伤类似前交叉韧带撕裂的小鼠中观察到了类似的好处。这种损伤通常发生在涉及突然停止、转向或跳跃的运动中。尽管此类损伤可以通过手术修复，但约一半受影响的人会在15年内发展出受伤关节的骨关节炎。
在损伤后接受每周两次衰老酶抑制剂注射持续四周的小鼠，发生骨关节炎的可能性大大降低。相比之下，接受对照治疗的动物15-PGDH水平是未受伤小鼠的两倍，并在四周内发展为骨关节炎。
治疗过的小鼠还表现出更正常的运动，并在受伤腿上施加了比未治疗动物更多的重量。
“有趣的是，前列腺素E2一直与炎症和疼痛有关，”Blau说。“但这项研究表明，在正常生物学水平下，前列腺素E2的少量增加可以促进再生。”
无需干细胞的软骨细胞重编程
进一步分析显示，年老小鼠中的软骨细胞表达了更多与炎症和软骨向骨骼转化相关的基因，同时表达了更少的软骨形成基因。治疗改变了这些模式。
一组产生15-PGDH和软骨降解基因的软骨细胞从8%下降到3%。另一组与纤维软骨形成相关的细胞从16%下降到8%。第三组不产生15-PGDH，而是表达与透明软骨形成和细胞外基质维持相关的基因，其比例从22%上升到42%。
这些变化表明，软骨细胞在没有干细胞或祖细胞参与的情况下广泛回归到更年轻的软骨特征。
来自人类软骨样本的证据
研究人员还测试了因骨关节炎接受全膝关节置换术患者的软骨。用15-PGDH抑制剂治疗一周后，组织显示出更少的产生15-PGDH的软骨细胞，软骨降解和纤维软骨基因的表达降低，以及关节软骨再生的早期迹象。
“这个机制非常引人注目，确实改变了我们对组织再生可能性的看法，”Bhutani说。“很明显，软骨中已经存在的大量细胞正在改变它们的基因表达模式。通过靶向这些细胞进行再生，我们可能在临床上产生更大的整体影响。”
展望人体试验
Blau补充说：“针对肌肉无力的15-PGDH抑制剂一期临床试验已显示其在健康志愿者中安全且有效。我们希望很快启动类似的试验来测试它在软骨再生中的效果。我们对这一潜在突破感到非常兴奋。想象一下，再生现有的软骨并避免关节置换。”
来自桑福德伯纳姆普雷比斯医学探索研究所的研究人员也参与了这项研究。
该工作得到了美国国立卫生研究院（资助号R01AR070864、R01AR077530、R01AG069858和R00NS120278）、巴克斯特干细胞生物学基金会、李嘉诚基金会、斯坦福心血管研究所、银河研究基金会、加拿大卫生研究院、斯坦福转化研究和应用医学试点基金、葛兰素史克詹姆斯·布莱克爵士博士后奖学金以及斯坦福院长博士后奖学金的资助。
Blau、Bhutani和其他合著者是与15-PGDH抑制在软骨和组织年轻化相关的斯坦福大学专利申请的发明人，该专利已授权给Epirium Bio。Blau是Myoforte/Epirium的联合创始人，并持有该公司的股权和股票期权。
故事来源：
材料由斯坦福医学院提供。注意：内容可能因风格和长度进行了编辑。
期刊参考文献：
Mamta Singla, Yu Xin Wang, Elena Monti, Yudhishtar Bedi, Pranay Agarwal, Shiqi Su, Sara Ancel, Maiko Hermsmeier, Nitya Devisetti, Akshay Pandey, Mohsen Afshar Bakooshli, Adelaida R. Palla, Stuart Goodman, Helen M Blau, Nidhi Bhutani.《抑制15-羟基前列腺素脱氢酶促进软骨再生》。《科学》，2025年；DOI: 10.1126/science.adx6649
【全文结束】