GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）作为抗肥胖治疗的重大进展，近年来在治疗2型糖尿病（T2DM）和肥胖症中的应用迅速增加。尽管该类药物因减重效果显著、副作用较少而广受欢迎，但越来越多的研究表明其可能与眼部及其他器官系统的不良反应有关。
GLP-1 RA概述及作用机制
GLP-1（胰高血糖素样肽-1）是一种在食物摄入后由胃肠道分泌的多肽。它在体内通过结合GLP-1受体发挥作用，这些受体分布于下丘脑、胰腺等多个部位。在下丘脑，GLP-1触发饱腹感从而抑制食欲；在胰腺，它促进胰岛β细胞分泌胰岛素。作为一种肠促胰岛素，GLP-1通过促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放和延缓胃排空来降低血糖水平。
这些机制使得GLP-1 RAs既能作为治疗T2DM的降糖药，又能有效降低体重指数（BMI）。已有大量证据表明，GLP-1 RAs在改善糖尿病标志物、肥胖状况及心血管健康方面具有显著优势，相关研究仍在持续进行中。
GLP-1 RAs对视网膜健康的影响
近期多项研究探讨了GLP-1 RAs对视网膜健康的影响。尽管部分研究结果存在分歧，但大多数研究建议医生在开始GLP-1 RA治疗前应综合考虑药物制剂类型及患者的个体临床特征。
一些研究表明，GLP-1 RAs可能对视网膜健康具有保护作用，甚至可预防糖尿病视网膜病变（DR）和年龄相关性眼部疾病的发生。例如，临床试验显示，司美格鲁肽（semaglutide）的使用与血压降低、血脂改善和炎症减轻相关，这些因素对视网膜健康至关重要。
然而，也有研究发现GLP-1 RAs的使用可能与视网膜健康恶化和DR进展存在矛盾性关联。2016年发表的SUSTAIN-6试验结果首次提示GLP-1 RAs可能引发微血管并发症。该研究纳入3297名T2DM患者，随机分配至标准治疗组或每周一次司美格鲁肽注射组（0.5 mg或1.0 mg），观察期为104周。尽管接受司美格鲁肽治疗的患者心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的发生率显著降低，但另一项发现也引起关注：服用司美格鲁肽的患者更易出现DR相关并发症，如玻璃体出血、进展至增殖性糖尿病视网膜病变（PDR），以及需要接受视网膜光凝和玻璃体内注射等治疗。
此后，类似研究陆续发表，进一步支持GLP-1 RAs与视网膜微血管健康恶化的关联。一项2024年利用TriNetX数据库的研究比较了6481名使用GLP-1 RAs或钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂的患者结局，结果显示GLP-1 RA组在1年和3年时进展为PDR的比例更高，糖尿病性黄斑水肿（DME）的发生率也较高。此外，一项涵盖60项随机对照试验、60,077名患者的系统综述和荟萃分析也发现，使用GLP-1 RAs治疗DR的患者比安慰剂组更易发生玻璃体出血。
两项大规模人群研究还发现，使用司美格鲁肽的T2DM患者中非动脉性前部缺血性视神经病变（NAION）的风险增加。尽管同期发表的9例病例系列报告也观察到类似关联，但尚无明确证据证明GLP-1 RAs与NAION之间存在因果关系。
尽管已有证据表明GLP-1 RAs可能加重视网膜病变并引发眼部并发症，但其潜在机制仍不明确。目前提出的几种假说中，最流行的是“早期恶化”理论——这一现象在开始胰岛素治疗的患者中已有详细记录。该理论认为，GLP-1 RAs引发的血糖快速纠正可能导致微血管损伤。由于血糖下降最显著通常发生在开始使用GLP-1 RAs的前两个月，医生通常建议从低剂量开始，并根据需要逐步调整剂量。
其他关于微血管损伤机制的假说包括药物毒性及暴露潜在的视网膜病变。GLP-1 RA介导的微血管损伤的病理生理机制可能是多因素的，因此未来研究应致力于明确其具体机制。
GLP-1 RA使用对眼部研究的局限性
尽管关于GLP-1 RAs安全性的研究设计严谨且提供了有意义的见解，但解读时仍需谨慎。许多研究存在可能影响其普遍适用性和临床意义的局限性。
首先，GLP-1 RAs作为一类新型降糖药，主要在近十年内普及。由于其问世时间较短，许多研究缺乏纵向数据或次要终点数据。缺乏足够的随访数据使得以下问题难以解答：是否存在实际的长期益处或不良影响？早期恶化是否会掩盖后期的稳定？未来数十年内持续记录观察结果并开展临床试验将是确定是否存在长期不良影响的关键。
其次，许多研究的患者人群代表性有限，限制了研究结果的普遍适用性。GLP-1 RAs相关不良反应的风险分层可能非常复杂，涉及多个因素，包括年龄、启动治疗时的DR分期、现有合并症、生活方式因素以及同时使用其他降糖药物。例如，一项2021年发表的随机试验显示，60岁以上、糖尿病病程超过10年的患者在使用司美格鲁肽时DR进展风险更高。这些结果提示，在未充分探讨这些变量与GLP-1 RA相关风险之间相互作用的情况下，尚不宜对GLP-1 RA的使用做出广泛概括。
最后，目前尚未通过光学相干断层扫描（OCT）或光学相干断层扫描血管成像（OCT-A）等影像学手段对使用GLP-1 RA治疗的患者进行视网膜微血管变化的定量评估。这限制了对视网膜健康客观指标的测量，如无灌注区域或灌注密度、血管密度等。
鉴于目前大多数研究依赖于临床终点（如玻璃体出血或需要接受玻璃体内注射或视网膜光凝治疗），亚临床变化可能未被捕捉。将定量指标与临床和患者报告指标相结合，将是理解GLP-1 RA使用真实不良反应的关键。
未来研究方向与临床意义
在研究人员获得更可靠、纵向和可量化数据之前，GLP-1 RAs的眼部安全性仍存在不确定性。未来研究应谨慎选择并明确微血管终点，以帮助区分GLP-1 RAs对眼部的影响。总体而言，使用这些降糖疗法的益处通常超过潜在不良反应，特别是实现血糖控制可预防威胁视力的并发症。
然而，现有文献表明，眼科医生在患者开始GLP-1 RA治疗前应进行基线视网膜评估，并定期监测眼部健康。对于高风险人群（如老年人、已有PDR或长期糖尿病患者、使用多种糖尿病药物者，以及体重或血糖快速下降者）尤应如此。
【全文结束】
