摘要
背景：视觉认知障碍在亨廷顿病（HD）中很常见，但其纵向轨迹和预后价值仍不明确。本研究旨在描述症状前HD（preHD）和早期显性HD患者与健康对照组相比的视觉认知变化，并确定基线视觉认知是否与临床进展相关。
方法：共148名参与者（78名对照组，39名preHD，31名早期HD）在基线、12个月和24个月接受年度评估。使用侧重注意力、知觉/处理速度、视空间能力、视觉记忆和视觉执行功能的评估方案评估视觉认知。疾病负担通过CAG-年龄乘积（CAP）估计。线性混合模型检查了各组轨迹，并测试了基线视觉认知是否能预测运动功能（UHDRS）、整体认知（MoCA）和生活质量（GENCAT）的纵向变化。
结果：早期HD患者的视觉注意力和视觉知觉/处理速度下降速度快于对照组，而preHD参与者的整体下降率无差异。然而，随着个体接近预计发病年龄，preHD的视觉记忆显著恶化。基线视觉认知强烈预测preHD的运动进展，所有认知域均与随后的UHDRS恶化相关。在早期HD中，较低的基线视觉注意力和视空间能力预示着更大的认知下降。生活质量总体上保持稳定，但基线视觉执行功能预测了preHD的功能恶化。
结论：视觉认知可作为HD纵向变化的敏感过程级标志物，尤其是在症状前阶段。将视觉认知测量纳入多领域进展模型可优化HD临床研究中的早期检测、分层和纵向监测。
关键词：临床神经科学；认知标志物；疾病进展；亨廷顿病；纵向研究；症状前；视觉认知
命名法
BJLO：Benton线条方向判断
BVMT-R：简短视空间记忆测验-修订版
CAP：CAG-年龄乘积
CAG：胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤
CEIm-E：巴斯克药物研究伦理委员会
GPT：Grooved钉板测验
HD：亨廷顿病
HTT：亨廷顿基因
LMM：线性混合效应模型
M-WCST：修改版威斯康星卡片分类测验
MoCA：蒙特利尔认知评估
OCT：光学相干断层扫描
preHD：症状前亨廷顿病
QoL：生活质量
SDMT：符号数字模式测验
SPCT：Salthouse知觉比较测验
TMT：连线测验
TCF：泰勒复杂图形
UHDRS：统一亨廷顿病评定量表
VOSP：视觉物体与空间知觉测验
全文
引言
亨廷顿病（HD）是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，由HTT基因中CAG重复序列扩展引起，临床特征为进行性运动、认知和精神障碍。虽然临床诊断传统上基于运动体征，但汇聚的证据表明，非运动改变（包括认知和精神变化）常在运动发病前十年以上出现，从而为早期检测和干预提供了关键窗口。在认知谱系中，视觉认知（包括视觉注意、视空间能力、视觉记忆、视觉信息的保持和解释，以及加工和知觉速度）正逐渐被认为是疾病受累的早期敏感标志物。既往研究表明，视觉领域的损害不仅损害日常功能，还反映了皮质-纹状体和后部皮质网络的破坏，支持其作为疾病相关特征的作用。作为这些发现的补充，通过光学相干断层扫描测量的视网膜结构变化已与显性HD的认知状态相关联，强化了视觉通路与认知功能障碍之间的联系。此外，诸如连线测验等视认知测试的表现已被证明可在运动发病前15年区分前驱期HD个体与对照组，其缺陷反映了知觉加工、扫描和执行性转换的损害。类似地，眼动追踪研究表明，症状前携带者表现出异常的视觉扫描模式，可预测复杂心理状态识别的受损，突出了视觉机制在早期社会认知功能障碍中的作用。
横断面研究已系统评估了HD基因携带者全谱系的视觉认知领域，包括症状前、早期显性、显性、低外显率个体和健康对照组；表明视觉认知（尤其是视觉记忆、注意力和视空间能力）在症状前阶段已受损，并随疾病进展进一步恶化。此外，运动障碍和执行功能障碍成为视觉认知下降的最强预测因子，特定视觉领域在区分症状前和早期显性HD个体与健康对照组方面优于整体认知测量。将这些观察扩展，一项为期一年的纵向研究证实，视觉认知（尤其是记忆和注意力）是最早和最敏感的下降领域之一，即使在低外显率携带者中也是如此。诸如病前智力、运动状态和执行功能等预测因子被进一步确定为视觉认知轨迹的调节因素；提示视觉认知功能可作为疾病状态的敏感早期标志物。然而，仍存在重要缺口。先前的工作受限于随访期短和样本异质性，限制了关于视觉认知对临床进展预测价值的因果推断。迫切需要针对经基因确认的症状前HD和早期HD个体的纵向研究，以阐明基线视觉认知是否预测随后的运动、认知或功能衰退，并确立其在临床试验中对患者进行分层的潜力。
基于这些发现，本纵向研究旨在确定视觉认知是否可作为HD临床进展的标志物。具体来说，我们比较了症状前HD和早期HD个体在两年内相对于健康对照组的视觉认知下降速率。我们还检查了基线视觉认知评分是否与症状前HD和早期HD阶段的运动功能、整体认知或生活质量的恶化相关。此外，我们探讨了症状前HD个体在接近运动发病时视觉认知表现是否有所不同。综合起来，这些目标解决了理解视觉认知在HD最早阶段预后价值的关键空缺，及其在未来疾病监测框架中的潜在纳入。
方法
参与者
我们进行了一项前瞻性纵向2年观察性研究。参与者来自一个更大的队列。基线招募于2019年1月至2022年12月进行。随访评估在1年和2年进行。参与者从克鲁塞斯大学医院、阿拉瓦大学医院和多诺斯蒂亚大学医院（西班牙）的神经科招募，健康对照参与者通过口碑、比斯开亨廷顿病协会以及HD患者的非携带家庭成员和朋友招募。合格个体需年满18岁，能够读写，并愿意提供书面知情同意。HD基因扩增携带者需有确认的基因检测显示≥40个CAG重复序列以确保完全外显率。早期显性HD患者需在UHDRS运动评估中诊断置信度水平≥4且病程≤5年。排除标准包括：除HD以外的躯体或精神疾病史（包括主要精神障碍、卒中或其他神经系统疾病）可能显著损害认知功能；未矫正的视觉或听觉障碍；过去12个月内符合DSM-5物质使用障碍标准的酒精或药物滥用，或研究者认为可能干扰认知或研究参与的使用模式；不愿或不能配合研究程序。
本研究共纳入148名参与者：78名健康对照组，39名症状前HD携带者和31名早期HD患者。研究方案由巴斯克药物研究伦理委员会批准。所有参与者在参与前均提供书面知情同意，符合赫尔辛基宣言的原则。
评估方案
评估方案由正式培训的评分员进行。临床评估包括使用统一亨廷顿病评定量表（UHDRS）、蒙特利尔认知评估（MoCA）和GENCAT量表评估运动功能、整体认知和生活质量。还收集了人口统计学和病史数据，包括年龄、性别（男性/女性，作为生物学变量记录）、教育年限和物质使用（烟草、酒精或非法药物）。在HD携带者中，记录了CAG重复长度和受累祖先。计算CAG-年龄乘积（CAP）评分以估计疾病负担，公式为：CAP = 基线年龄 × (CAG − 33.66) / 432.3326。使用单词重音测验总分估计病前智力。
视觉认知方案
完整的研究方案已有详细描述。简而言之，实施了一套全面的神经心理学测验以评估视觉认知的多个领域，包括视觉注意力、视觉知觉与加工速度、视空间能力、视觉记忆和视觉执行功能。每个领域得分计算为其组成测验的平均z分数：（1）视觉注意力：Stroop测验（文字、颜色、字-色）和连线测验A部分；（2）视觉知觉与加工速度：Salthouse知觉比较测验（SPCT）和符号数字模式测验（SDMT）；（3）视空间能力：视觉物体与空间知觉测验（VOSP）立方体与点计数、Grooved钉板测验（GPT）和Benton线条方向判断（BJLO）；（4）视觉记忆：泰勒复杂图形（TCF）和简短视空间记忆测验-修订版（BVMT-R）；（5）视觉执行功能：修改版威斯康星卡片分类测验（M-WCST）和连线测验B部分。作为敏感性分析，还计算并平行分析了另一种包含Stroop干扰的执行功能复合得分。为保持一致性，某些变量进行了反转，以便在所有情况下较低的z分数表示较差的认知表现。随访z分数使用基线均值和标准差计算，使个体内随时间具有可比性，即使在部分随访或脱落的情况下也是如此。
统计分析
所有统计分析使用RStudio（版本2024.09.0）进行。连续变量总结为均值和标准差，分类变量使用频率和百分比描述。对于基线组间比较，应用单因素方差分析或Kruskal-Wallis检验评估三组间的差异。观察到显著组效应. 观察到显著的组效应时，采用 Tukey HSD 校正进行事后两两比较。在适当的情况下，还使用了独立样本 t 检验或 Mann-Whitney U 检验进行两组比较。分类变量的比较使用卡方检验。首先采用 Spearman 等级相关检验 CAP 评分与基线视觉认知之间的关联，然后通过多变量线性回归模型进一步调整潜在混杂因素。
采用线性混合效应模型（LMM）评估基线组间差异以及各组间的进展轨迹差异。这些模型使用 R 中的 lme4 和 lmerTest 包实现。固定效应包括分组、随访时间及其交互作用（分组 × 时间）。分组与时间的交互作用用于评估各组随时间的变化率（斜率）是否存在差异。这些模型还纳入了已知影响表现的协变量，包括年龄、性别、教育年限和基线病前智力（z 转换评分）。个体参与者作为随机效应（随机截距）纳入，以解释重复测量。为了直接比较 preHD 和早期 HD 的轨迹，对仅包含这两个组的数据子集应用了相同的 LMM 框架。为了评估基线视觉认知是否能预测 HD 的临床进展，我们在每个组中拟合了一组单独的 LMM。在每个模型中，五个视觉认知领域之一的基线 z 分数作为预测因子，预测临床结局（UHDRS、MoCA 和 GENCAT）的纵向变化。固定效应包括基线视觉认知、时间及其交互作用（视觉认知 × 时间），以及主模型中使用的协变量。每个参与者纳入随机截距以解释个体内变异。显著的交互项被解释为基线视觉认知与临床进展速率相关的证据。作为敏感性分析，我们重新估计了模型，用 CAP 评分代替年龄，以更好地反映累积疾病负担。效应大小报告为 beta 系数及其 95% 置信区间。
由于时间点数量有限（每个参与者最多三个）且样本量相对较小，未包含时间的随机斜率以避免模型过拟合和收敛问题。使用 Akaike 信息准则进行的模型比较表明线性模型拟合最佳。所有模型假设均通过残差诊断和残差与拟合值图的图形检查进行评估。统计显著性设为 p < 0.05（双尾）用于所有检验。
结果
研究人群的临床特征
参与者基线的社会人口学和临床特征总结于表 1。preHD 组的个体显著更年轻（43.2 ± 11.3 岁），相比之下健康对照组为 50.8 ± 12.8 岁，早期 HD 组为 51.2 ± 8.1 岁。相反，早期 HD 组的整体认知表现显著较低（21.7 ± 4.9），相比之下对照组（26.2 ± 3.5）和 preHD 参与者（26.0 ± 3.0）较高。三组在性别分布或物质使用频率方面未观察到显著差异。preHD 组和早期 HD 组的 CAG 重复长度相似。
表 1. 基线时参与者的社会人口学和临床特征
（表格内容省略，但文本描述如上。）
基线视觉认知
在基线时，早期 HD 组在所有视觉认知领域的得分均显著低于 preHD 参与者和对照组。preHD 参与者和对照组之间未观察到显著的组间差异，但基于 LMM 调整后的估计差异，preHD 组的视觉记忆显著较低（p = 0.05；表 2）。在 preHD 组中，较高的 CAP 评分与基线时所有视觉认知领域的较低 z 分数显著相关（图 1）。最强的相关性见于视觉记忆（ρ = –0.65，p < 0.0001），其次是视觉知觉与加工速度（ρ = –0.51，p = 0.002）和视空间能力（ρ = –0.47，p = 0.003）。在调整了潜在混杂因素（性别、教育年限和病前智力）后，CAP 评分仍与视觉记忆（β = –1.37，SE = 0.44，p = 0.004）、视觉知觉与加工速度（β = –1.41，SE = 0.53，p = 0.013）和视觉执行功能（β = –1.01，SE = 0.41，p = 0.019）显著相关。在使用包含 Stroop 干扰的替代执行功能复合评分进行的敏感性分析中观察到了相似的模式，尽管与 CAP 的关联有所减弱（补充结果）。这些发现表明，CAP 评分较高的 preHD 个体的视觉认知表现较低，提示视觉认知缺陷在个体接近预计发病年龄时出现。
表 2. 基线视觉认知 z 分数的组间差异
（表格内容省略，但文本描述如上。）
图 1. preHD 个体中基线视觉认知 z 分数与 CAP 关系的散点图
（图描述省略。）
视觉认知衰退速率的差异
在 1 年随访时，健康对照组的完成率为 75.6%（59/78），preHD 组为 87.2%（34/39），早期 HD 组为 90.3%（28/31）（p = 0.119）。2 年随访时，脱落率增加，尤其是在健康对照组中。此时点的完成率分别为：健康对照组 51.3%（40/78），preHD 组 76.9%（30/39），早期 HD 组 67.7%（21/31）（p = 0.020）。失访参与者与完成研究的参与者在基线特征上无显著差异（补充表 1）。
视觉认知的估计年变化率列于表 3。在健康对照组中，仅观察到视觉记忆随时间显著下降，而视觉注意力、视觉知觉与加工速度或视空间能力未见显著变化。有趣的是，对照组的视觉执行功能得分随时间改善，表现为时间效应显著。尽管 preHD 组显示出比健康对照组更陡峭下降的趋势，但两组间的变化率无显著差异，表现为时间与分组交互作用不显著。相比之下，早期 HD 个体在视觉注意力以及视觉知觉与加工速度方面显示出显著快于健康对照组的下降。在直接比较 preHD 和早期 HD 参与者的专门子分析中，各视觉认知领域的变化率均未观察到显著差异，preHD 表现出介于对照组和早期 HD 之间的中间轨迹。
表 3. 与对照组相比的视觉认知 z 分数纵向变化
（表格内容省略，但文本描述如上。）
预测临床恶化速率
在 preHD 和早期 HD 个体中均观察到时间对 UHDRS 进展的显著效应。正如预期，早期 HD 组的 UHDRS 恶化速率显著高于 preHD 组，preHD 组平均年增加量为 1.6（SE = 0.4）单位/年，而早期 HD 组为 4.6（SE = 1.3）单位/年（p = 0.015；图 2A）。相反，在任一组的整体认知或生活质量方面均未观察到显著的时间效应，表明平均而言，患者在随访期间未经历可测量的整体认知下降或生活质量的显著恶化。
图 2. (A) HD 携带者亚组中 UHDRS、MoCA 和 GENCAT 的参数估计和标准误（从左至右）。 (B) 评估不同视觉认知领域基线 z 分数与时间交互作用的 LMM 估计交互效应及 95% 置信区间。 结果显示分别针对 preHD（上方面板）和早期 HD（下方面板）的 UHDRS（左方面板）、MoCA 认知结局（中间面板）和 GENCAT（右方面板）。
（图描述省略。）
在对每个 HD 携带者组的结局轨迹进行表征后，我们进一步检查了基线视觉认知评分是否能预测运动症状、整体认知或生活质量的纵向变化。在 preHD 组中，所有视觉认知领域均显示出与时间对 UHDRS 进展的显著交互作用（图 2B1），表明前驱期的早期视觉功能障碍可预示运动恶化。相比之下，在早期 HD 组中，仅较低的基线视空间能力与更快的运动衰退显著相关：视空间 z 分数每降低 1 个标准差，UHDRS 年增加量约为 3 分（p = 0.041）。
重要的是，在早期 HD 中，基线的视觉注意力和视空间能力缺陷也预示着 2 年随访期内认知下降更大（图 2B2），这一模式在 preHD 中未观察到。相反，在 preHD 中，视觉执行功能独特地预测了生活质量的恶化（β = –6.3，SE = 2.3，p = 0.009）。在使用包含 Stroop 的执行功能复合评分的敏感性分析中未复制这一关联；然而，与运动和认知结局的趋势水平关联出现（补充结果）。
作为敏感性分析，我们重新运行了模型，将 CAP 评分作为固定效应代替年龄，以解释与年龄和 CAG 重复长度相关的个体疾病负担差异。由于 CAP 数据缺失，样本量略有减少，每个 HD 组少了 2 名参与者。总体而言，主要结果得以保留，并与原始模型相当（补充图 1）。
讨论
本研究旨在表征 preHD 和早期 HD 个体与健康对照组相比视觉认知衰退的进展，并检查基线视觉认知表现对预测临床结局的预后价值。我们的发现表明，平均而言，preHD 阶段的个体在随访期内并未显示出相对于健康对照组的加速视觉认知衰退。然而，视觉记忆对疾病负担特别敏感，并在参与者接近预计发病年龄时显示出加速恶化。相反，早期 HD 参与者表现出显著更快的下降，尤其是在视觉注意力和视觉知觉/加工速度方面，确认这些领域是在运动诊断确立后最早受损的领域之一。
在为期两年的随访中，preHD 和早期 HD 组的运动状态均显著恶化，而整体认知和生活质量保持相对稳定。重要的是，基线视觉认知评分与运动症状进展速率密切相关，尤其是在 preHD 中，所有视觉认知领域均与随后的运动恶化显著相关，凸显了其预后相关性。这支持了视觉功能障碍可能代表临床转换的早期先兆的观点，与认知和知觉标志物超越传统运动测量预测现象转换的证据一致。在早期 HD 中，这些关联与运动衰退的一致性较低；然而，基线较低的视觉注意力和视空间能力可靠地预测了更快的整体认知恶化。在 preHD 中，视觉执行表现与随后的生活质量下降相关，强调了视觉执行功能障碍对日常功能的生态影响。这一发现与既往将执行能力与 HD 中的功能自主性和生活质量联系起来的证据一致。一种可能的解释是，执行功能相对保留的个体可能更意识到新出现的困难或潜在疾病进程，这可能对主观生活质量产生负面影响。综合来看，这些发现表明视觉认知测量是疾病进展的敏感指标，尤其对预测 preHD 的运动恶化具有效用。
先前的研究建立在报告视觉认知早期损害的横断面研究之上，尤其是在记忆、注意力和视空间加工方面。我们的数据在纵向上扩展了这些观察，表明衰退在各领域间并不均匀：在前驱期阶段，某些功能（如视觉记忆）随疾病负担逐渐恶化，而其他领域（如视觉注意力和加工速度）在临床发病后急剧加速。从神经生物学角度看，这些模式与皮质-纹状体和枕-顶网络早期破坏的证据一致，这些网络支持知觉速度和注意力控制，并在 HD 中逐渐退化。来自光学相干断层扫描研究的补充证据也将视网膜变薄与 HD 的认知联系起来，强化了视觉通路在疾病中固有受累的观点，并可作为神经退化的敏感窗口。
从临床角度来看，这些结果突出了将视觉认知评估纳入疾病监测多领域模型的潜在价值。在运动症状缺失或微妙的 preHD 阶段，视觉认知可能为识别即将转换的高风险个体提供关键工具。此类测量可优化预后算法，改善临床试验中的分层，并最终指导旨在延缓疾病进展的早期干预。在早期 HD 中，视觉注意力和视空间能力对认知恶化的预后价值进一步表明它们作为治疗研究中替代结局的实用性，特别是那些侧重于维持功能独立性的研究。
本研究存在若干局限性。首先，相对较小的样本量限制了统计功效，并阻止在 LMM 中包含随机斜率，这可能降低了对个体轨迹变异性的敏感性。然而，包含了随机截距以解释个体内相关性，模型诊断表明对我们的主要问题拟合适当。其次，随访中的脱落情况，虽然在组间相当且与基线特征无系统性关联，仍可能使纵向估计产生偏倚。
第三，preHD 组显著比其他组年轻，这是前驱期队列的常见特征。尽管在所有模型中统计控制了年龄，仍可能存在残余混杂。尽管如此，调整年龄、教育、性别和病前认知功能等关键协变量增强了我们研究结果的稳健性和有效性。
总之，本研究提供了新的纵向证据，表明视觉认知测量是 HD 疾病进展的敏感指标，在症状前阶段具有特别的预后价值。视觉记忆在个体接近发病时成为特别脆弱的领域，而视觉注意力和加工速度的缺陷在临床诊断后加速。将视觉认知确立为预后标志物可优化疾病模型，促进患者分层，并为针对 HD 最早阶段的临床试验设计提供信息。未来需开展更大规模和更长期随访的研究来验证这些结果，测试其对现象转换的预测效用，并探索其与成像和视网膜测量等多模态生物标志物的整合。
资金支持
本研究由 EITB Maratoia 罕见病项目（BIO17/ND/009）和巴斯克政府卫生部门（2019111004 及 2023111051）资助。额外支持由西班牙科学、创新与大学部及国家研究机构（MCIN/AEI/10.13039/501100011033）通过授予 RDP 的 Ramón y Cajal 研究员项目（RYC2024-049664-I）提供。RDP 还获得 Ikerbasque 研究项目支持。
伦理标准
作者声明，所有对本工作有贡献的程序均符合相关国家和机构委员会的人体实验伦理标准以及 1975 年赫尔辛基宣言（2008 年修订）。
作者贡献
RDP、MA 和 JCGE 参与了研究的构思、设计和协调。RDP、MA、TF、BT、JS 参与了受试者招募，RDP 和 MA 进行了患者评估和数据采集。RDP 和 AMG 参与了数据分析和结果解释。RDP 和 AMG 参与了初稿和终稿的撰写。RDP 和 JCGE 监督了项目。所有作者均参与了稿件的批判性修订并批准了最终版本。
在手稿准备过程中使用生成式 AI 和 AI 辅助技术的声明
在准备本手稿期间，使用了 AI 辅助语言工具来改善英语和可读性。作者审查并编辑了内容，并对最终手稿负全部责任。
数据可用性
数据可根据合理请求提供。
利益冲突声明
作者声明可能被视为潜在竞争利益的以下财务/个人关系：Juan Carlos Gomez Esteban 报告来自 EITB Maratoia 罕见病项目的财务支持。Juan Carlos Gomez Esteban 报告来自巴斯克政府卫生部门的财务支持。Tamara Fernández Valle 报告来自巴斯克政府卫生部门的财务支持。Rocio Del Pino 报告来自西班牙科学、创新与大学部及国家研究机构的财务支持。Rocio Del Pino 报告来自 Ikerbasque 研究项目的财务支持。如还有其他作者，他们声明对本文报告的工作无已知竞争性财务利益或个人关系。
致谢
我们感谢所有参与者对本项目的投入。特别感谢参与本项目的克鲁塞斯大学医院、多诺斯蒂亚大学医院和阿拉瓦大学医院（西班牙）的所有临床医生，以及 Biobizkaia 健康研究所神经退行性疾病组的所有成员。感谢 Enroll-HD 的支持。
附录：补充材料
（附件链接省略。）
参考文献
（参考文献列表省略。）
【全文结束】