什么是ESKAPE病原体及其为何如此危险 - 健康研究

ESKAPE病原体是一组条件致病菌，它们经常通过药物失活、外排泵、生物膜形成和改变药物靶点等耐药机制逃避抗生素作用。这些微生物导致难以治疗的医院感染，并且由于耐药性可以通过医疗系统、食品、水源、动物和环境传播，现在越来越多地从"一体健康"（One Health）视角来审视。

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引言

抗菌素耐药性（AMR）是由抗生素滥用、基因适应性和耐药基因传播引起的主要全球健康威胁。本文讨论了ESKAPE病原体在AMR中的作用、药物逃避机制、临床影响以及应对这些高风险医院相关感染的新兴策略。由于这些微生物是条件致病菌，它们在免疫功能低下患者以及接受侵入性操作或使用医疗设备的人群中尤为棘手。

ESKAPE病原体

ESKAPE病原体包括六种临床上重要的条件致病菌，这些细菌通常为多重耐药菌或多药耐药菌株：粪肠球菌（Enterococcus faecium）、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）、鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）、铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）和肠杆菌属（Enterobacter）（统称为ESKAPE）。最近的一些"一体健康"（One Health）文献还使用扩展术语ESKAPEE来包括大肠杆菌（Escherichia coli），特别是在讨论食品、水源、牲畜和环境中的耐药性储存库时。总体而言，这些细菌利用包括抗生素的酶降解、外排泵和减少外膜通透性等机制来降低抗生素的有效性。

ESKAPE病原体感染与高死亡率以及其他严重后果相关，如住院时间延长、治疗失败率升高以及进入重症监护室（ICU）的风险增加。导管相关尿路感染（UTIs）、呼吸机相关肺炎和手术部位感染等医院获得性感染通常由ESKAPE病原体引起，而食物链则是将耐药基因转移至肠道微生物群中微生物的另一来源。这些病原体还可以在医院表面持续存在，使感染预防复杂化，并促进在医疗环境中的传播。

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抗生素耐药机制

AMR可能通过先天或固有耐药性产生，这指的是细菌菌株对某种抗生素或抗生素类别的固有不敏感性。细菌也可以通过突变或细菌间遗传物质的交换，获得对先前敏感的抗生素的耐药性。

常见的获得性耐药机制包括外排泵的过表达、细菌细胞通透性或抗生素靶点的修饰，以及抗生素的酶介导失活。获得性机制可能在暴露于选择性压力或通过水平转移将新遗传元件（如质粒、转座子或整合元件）整合到细菌基因组后产生。ESKAPE病原体中的关键耐药通路通常分为四大类：药物摄取减少、靶点修饰、酶介导的药物失活和主动药物外排。

生物膜形成

ESKAPE细菌首先附着于宿主组织、医疗设备或环境表面，然后形成微菌落，最终成熟为生物膜。在感染过程中，它们可能释放蛋白质、酶、铁载体和毒素，以支持定植、组织侵入和免疫逃避。菌种特异性因素如荚膜、菌毛、粘附素、分泌系统和群体感应信号进一步塑造了毒力和生物膜行为。细菌粘附最终导致生物膜的形成，这是一种物理屏障，可保护病原体免受抗生素和其他环境压力因素的影响。形成生物膜的能力还使ESKAPE病原体能够在环境表面持续存在并抵抗消毒剂的杀灭作用。生物膜还可能通过限制药物渗透、改变细菌代谢并在密集的微生物群落内促进水平基因转移，进一步增加抗菌耐受性。

酶介导的药物失活

β-内酰胺类抗生素是最常见的抗生素类别之一，它们靶向参与肽聚糖合成的青霉素结合蛋白（PBPs）和羧肽酶，从而诱导细菌死亡。ESKAPE病原体通过因菌种而异的机制抵抗β-内酰胺类药物，包括许多革兰氏阴性菌产生β-内酰胺酶，以及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌中PBPs的改变。在产生β-内酰胺酶的菌株中，这些酶水解β-内酰胺环，从而失活抗生素并限制有效的PBP抑制。

其他使抗生素失活或降解的酶包括氨基糖苷修饰酶、碳青霉烯酶和氯霉素乙酰转移酶（CATs）。具体而言，CATs将乙酰基从乙酰辅酶A转移到氯霉素，从而防止抗生素与细菌核糖体的50S亚基结合。在某些耐药菌株中，碳青霉烯酶尤其令人担忧，因为它们可能破坏碳青霉烯类抗生素，而这类抗生素通常保留用于治疗由多重耐药革兰氏阴性菌引起的严重感染。

外排泵

ESKAPE病原体采用的另一种机制是使用作为外排泵的膜转运蛋白，将抗菌剂从细菌细胞中排出，这需要更高的抗生素浓度才能达到临床上显著的效果。例如，在铜绿假单胞菌中，MexAB-OprM和MexCD-OprJ等外排系统有助于抵抗包括氨基糖苷类、碳青霉烯类和氟喹诺酮类在内的多种抗生素类别。

迄今为止，已根据其能量需求和结构确定了六个家族的外排泵，包括：

腺苷三磷酸（ATP）结合盒（ABC）家族
多药和毒素外排（MATE）组
主要促进子超家族（MFS）
抗性-结节-分裂（RND）超家族
小多药耐药（SMR）家族
蛋白细菌抗菌化合物外排（PACE）家族

治疗与控制的挑战

由于生物复杂性和医疗保健系统中的系统性限制，ESKAPE病原体的治疗和控制面临重大挑战。一个主要问题是针对发现新抗生素的研究不足，尽管现有药物对AMR物种的有效性逐渐下降。近几十年来，只有少数新型抗生素类别进入临床使用，这增加了对旧药或最后手段药物的依赖。

碳青霉烯类和头孢菌素类抗生素以前对广泛耐药细菌感染非常有效。然而，耐药基因的出现同样使这些抗生素对某些快速进化的物种无效。多粘菌素、替加环素、利奈唑胺、达托霉素和较新的联合方法等最后手段或替代药物可能用于特定感染，但毒性、耐药性出现、病原体特异性和临床选择有限仍然是主要障碍。

"这些病原体中抗生素耐药性的快速进化已超过许多新疗法的开发，使医疗保健提供者面临越来越有限的治疗选择。"

ESKAPE感染的快速准确诊断仍然困难，这延迟了靶向治疗的开始，并导致使用可能促进耐药性的广谱抗生素。生物信息学与下一代测序（NGS）等先进技术的结合能够准确检测和及时表征耐药病原体；然而，这些方法比常规临床测试更昂贵。

解决这些挑战需要强有力的抗菌药物管理计划，以优化抗生素使用并减少不必要的暴露。有效的感染预防和控制措施，包括卫生实践和监测，对于限制这些高风险病原体在医疗保健环境中的传播也至关重要。从"一体健康"的角度来看，监测还应扩展到医院以外的食品生产、动物饲养、水源和其他可能促进耐药细菌和耐药基因传播的环境储存库。

应对ESKAPE病原体的新兴策略

尽管对新型抗生素研发的投资不足，但目前正在研究几种有前景的治疗方案，以保护人们免受ESKAPE病原体的侵害。这些包括抗毒力分子、光动力光疗、噬菌体疗法、反义寡核苷酸（ASO）治疗、抗菌肽（AMPs）、疫苗、联合疗法和重新用途的药物。其他主要处于研究阶段的方法包括佐剂、纳米颗粒、基于CRISPR-Cas的抗菌剂、活体生物治疗剂、改进的诊断方法以及机器学习引导的发现或监测。

例如，噬菌体因其破坏生物膜形成的能力而成为有吸引力的治疗选择。然而，这种方法的实际和大规模实施与许多限制相关，包括细菌快速获得对噬菌体感染抵抗力的固有能力。由于ESKAPE病原体使用群体感应来协调毒力和与生物膜相关的行为，群体感应抑制剂也正在被探索为抗毒力策略，这些策略可能会削弱致病性，而不会直接施加与传统杀菌药物相同的选择压力。

基因组技术的进步正在实现对耐药菌株更有效的监测和追踪，从而允许早期发现疫情并改进感染控制措施。 together, these strategies represent a multifaceted approach to addressing the growing threat posed by ESKAPE pathogens. 动物感染模型，包括小鼠、斑马鱼、秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）、大蜡螟（Galleria mellonella）、猪、兔子和蚕幼虫，对于研究致病机制、宿主反应和候选治疗药物仍然很重要，尽管没有单一模型能完全复制人类ESKAPE感染。

参考文献

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什么是ESKAPE病原体及其为何如此危险What are ESKAPE Pathogens and Why are They So Dangerous?

引言