许多癌症疗法通过与驱动疾病的蛋白质表面特定"结合口袋"结合而发挥作用。科学家们一直在寻找未来癌症药物的新结合位点，但这一过程可能缓慢而繁琐。
目前，丹娜—法伯癌症研究所的研究人员与麻省理工学院(MIT)和洛桑联邦理工学院(École Polytechnique Fédérale de Lausanne)的科学家合作，开发出一种名为AF2BIND的人工智能(AI)工具，该工具可能有助于加快这一搜索过程，有望克服癌症药物研发中的一个主要瓶颈。
在《自然·方法》(Nature Methods)杂志发表的一项研究中，研究团队利用该工具在人类蛋白质组——即人体产生的全套蛋白质——中与疾病相关的蛋白质上发现了数千个先前未知的结合位点。
"我们希望列出所有可能被小分子靶向的具有结合位点的蛋白质的综合清单，"丹娜—法伯癌症研究所癌症生物学系独立研究员、该研究的主要作者尼古拉斯·波利齐(Nicholas Polizzi, PhD)表示。"能够追踪人类蛋白质组中哪些蛋白质可能具有'可成药性'以及具体位置，将有助于集中药物研发工作。"
对患者而言，这意味着可以更快地确定新的治疗靶点，特别是对于治疗选择有限的癌症。
预测的力量
在药物研发中，蛋白质常被描述为"锁"，而药物则被描述为"钥匙"。要使药物发挥作用，科学家必须在蛋白质表面找到一个特定口袋，让小分子能够精确契合以改变蛋白质的活性。
传统上，科学家通过将蛋白质与已研究过的类似蛋白质进行比较，或利用蛋白质的3D结构计算水可及的空腔来寻找这些结合位点。但当一种蛋白质与科学家以前见过的任何蛋白质都不同时，预测药物可能结合的位置就会变得更加困难。
人工智能的最新进展使科学家能够从氨基酸序列预测蛋白质的3D结构，从而以前所未有的方式观察它们的形状，而不必等待实验确定的结构（这可能需要数年甚至可能永远无法实现）。然而，波利齐解释说，即使有了这些详细的地图，也并非总能清楚地知道"可成药"的结合位点位于何处。
为解决这一问题，研究团队采用了AlphaFold2——一种可以预测蛋白质结构的AI系统。虽然AlphaFold2不能直接识别小分子结合的位置，但研究团队发现它包含了有关蛋白质如何与其他分子相互作用的隐藏信息。
研究人员开发了AF2BIND来利用这些信息，方法是预测蛋白质的3D结构以及他们称之为"诱饵"的氨基酸。这些"诱饵"氨基酸可以近似模拟小分子可能与蛋白质产生的相互作用。AlphaFold2对这些"诱饵"的处理为研究人员提供了"特征"，用于训练新模型(AF2BIND)以预测结合位点残基。
当应用于整个人类蛋白质组时，AF2BIND在13,686种蛋白质中预测了20,302个结合位点。在这些位点中，超过8,000个位点（许多位于与疾病相关的蛋白质上）是现有方法从未识别出的。
"我们的模型与众不同之处在于，我们预测的结合位点不如传统方法那么明显，可能稍微浅一些，"波利齐说。"我们不使用口袋深度等传统的生物物理特征。相反，我们依靠神经网络学习的抽象特征，这有助于减少预测中的人为偏见。这使我们能够识别出可能被错过的新型小分子结合位点。"
加速药物研发
展望未来，研究人员致力于拓展该技术能够发现的范围，特别是针对隐藏的或隐性的结合位点。
"这些口袋在三维结构中似乎不存在，但我们知道蛋白质会与分子结合，因为口袋会打开，"波利齐解释道。"我们的模型已经能够较好地预测其中一些，这是我们希望在下一个版本中改进的方面。"
靶向这些隐藏位点可能为开发一类全新的高度特异性药物打开大门，特别是针对那些长期以来被认为难以甚至不可能靶向的蛋白质。
波利齐表示，虽然像AF2BIND这样的工具无法消除临床试验所需的时间，但它们可以为科学家指明正确的方向，更快地启动临床试验，并使用可能更具特异性的分子，这些分子靶向的位点与其他蛋白质几乎没有重叠。
"由于临床试验，药物研发仍然很慢，这一点它不会加速，"他指出。"但它可以加速找到正确的结合位点。"
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