科学家们已经证明，长期间歇性重编程仅限于海马区神经元可以提高其适应性并改善阿尔茨海默病模型小鼠的认知功能[1]。
时间和空间上的靶向
部分细胞重编程是长寿研究中最热门的方向之一，原因在于它可以在不使细胞完全回到多能性状态（即失去身份）的情况下实现细胞的年轻化。一种实现部分重编程的方法是通过间歇性给药（脉冲式）重编程因子。这种方法已经在各种动物模型中显示出延长寿命和健康寿命的效果[2]。
现代技术现在允许重编程不仅限于时间，还可以限于特定器官和细胞类型。例如，David Sinclair的团队展示了部分重编程视网膜神经节细胞可以在视神经损伤后恢复视力[3]。然而，在这一背景下，神经系统仍然未被充分探索。巴塞罗那大学的科学家们发表在《细胞》杂志上的一项新研究旨在填补这一空白。
子宫内的重编程
Takahashi博士和山中伸弥博士展示了他们可以使用Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc（OSKM）将细胞重新编程回多能性胚胎干细胞。虽然这一发现表明只需四种重编程因子就可以重置细胞身份和衰老，但它会使细胞忘记其功能和器官。然而，仅暴露于重编程因子足够长的时间可以逆转细胞的年龄而不消除其身份。这是部分细胞重编程的基础。
研究人员首先通过向怀孕的小鼠施用OSKM并限制其在神经系统中的表达来调查部分细胞重编程对大脑发育的影响。治疗组小鼠的后代大脑显著增大，甚至达到正常重量的两倍。为了改进方法，研究人员调整了协议，使用较低剂量的诱导化合物（多西环素），这使得他们能够在保留大脑形态和生存率的同时，使小鼠的大脑仍比对照组大。
该研究的主要作者del Toro教授解释说：“当在发育阶段引入山中伸弥因子时，生成的神经元更多，大脑也更加庞大。这在成年阶段转化为更好的运动和社会活动。”
他补充道：“这些结果可以通过我们使所有脑细胞，包括干细胞，表达这些因子的事实来解释。非常令人惊讶的是，如果我们非常精确地控制这些因子的表达，我们还可以控制细胞增殖的过程，从而获得更大的大脑皮层而不失去正确的结构和功能。”
更健康的神经元，更好的认知
然而，主要目标是评估部分重编程在神经元中是否可以缓解神经退行性疾病。研究人员创建了一个阿尔茨海默病小鼠模型，该模型可以在海马区神经元中条件性表达山中伸弥因子。
从12周到35周龄，这些小鼠遵循一个间歇性重编程协议，每周激活因子表达三天。在八个月大时，这种品系的小鼠通常会表现出严重的阿尔茨海默病样症状，研究人员进行了行为学、组织学和分子测试。
他们发现，治疗组小鼠的海马区神经元更健康，树突棘和突触比对照组更好。值得注意的是，淀粉样β斑块的大小和数量，这是阿尔茨海默病的关键标志，大大减少。然而，其他阿尔茨海默病相关的标志物，如神经炎症和应激反应，保持不变。
治疗组小鼠的神经元表观遗传年龄显著低于对照组。最重要的是，治疗改善了一些认知功能，包括认知灵活性和空间记忆。
更聪明的婴儿？
另一位主要作者Albert Giralt教授解释说：“在这种情况下，我们只在成熟神经元中诱导山中伸弥因子的表达。由于这些细胞不分裂，其数量不会增加，但我们发现了许多表明神经元年轻化的标志物。”
他补充道：“在这些年轻化的神经元中，我们发现突触连接的数量增加，异常代谢稳定，细胞的表观遗传谱型也恢复正常。所有这些变化对它们作为神经元的功能有非常积极的影响。”
这项研究的作者中包括著名的衰老科学家Manuel Serrano，研究表明部分重编程可能提供一种预防阿尔茨海默病的可行策略。关于在大脑发育过程中进行重编程的发现同样引人入胜，暗示了增强胎儿认知能力的可能性。
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