是什么让一些免疫系统保持年轻和有效，从而抵御与年龄相关的疾病？在发表于《细胞与分子免疫学》（Cellular & Molecular Immunology）的一篇新论文中，南加州大学（USC）干细胞科学家Rong Lu及其合作者指出，一小部分血液干细胞在维持或破坏两种主要免疫细胞——先天免疫细胞和适应性免疫细胞之间的平衡方面起着关键作用。
先天免疫细胞作为身体的第一道防线，迅速动员对抗入侵的病原体。对于那些逃避先天免疫防御的病原体，第二道防线由依赖于过去感染记忆来制定特定和针对性反应的适应性免疫细胞（如B细胞和T细胞）组成。先天免疫细胞和适应性免疫细胞之间的健康平衡是年轻免疫系统的标志，也是长寿的关键。
“我们的研究表明，当一小部分血液干细胞过度生产先天免疫细胞时，这会驱动免疫系统的衰老，导致疾病，并最终缩短寿命。”Rong Lu说。她是南加州大学干细胞生物学与再生医学、生物医学工程、医学和老年学的副教授，同时也是Leukemia & Lymphoma Society学者。Lu还是USC Eli and Edythe Broad再生医学和干细胞研究中心以及USC Norris综合癌症中心的成员。
“我们的发现表明，限制过度生产先天免疫细胞的小部分血液干细胞可能是延缓免疫衰老的有效方法。”
在这项研究中，第一作者Anna Nogalska及其同事发现，即使是在相同遗传背景和相同条件下饲养的实验小鼠之间，免疫系统老化的速度也存在显著差异。到30个月大这一高龄时，延迟老化的小鼠仍保持了先天免疫细胞和适应性免疫细胞之间的年轻平衡。然而，早期老化的小鼠显示出先天免疫细胞相对于适应性免疫细胞的大幅增加。
通过追踪负责生产先天和适应性免疫细胞的个别血液干细胞，科学家们发现了主要负责免疫系统年龄相关失衡的一小部分血液干细胞。具体来说，科学家观察到，随着小鼠年龄的增长，30%到40%的血液干细胞显著改变了它们生产先天免疫细胞与适应性免疫细胞的偏好。
在延迟老化的小鼠中，这一小部分血液干细胞减少了先天免疫细胞的生产，从而抵御了衰老的影响。在这些延迟老化的小鼠中，与血液干细胞调节和对外部信号响应相关的基因活性增加，这可能有助于控制其先天免疫细胞的生产。当科学家使用CRISPR编辑掉这些基因时，血液干细胞逆转了自然趋势，生产了更多的先天免疫细胞而不是适应性免疫细胞，类似于早期老化的小鼠。
相比之下，在早期老化的小鼠中，这一小部分血液干细胞转向生产更多的先天免疫细胞，过多的先天免疫细胞会导致许多与衰老相关的疾病。因此，在这些早期老化的小鼠中，科学家发现与血液干细胞增殖和先天免疫细胞分化相关的基因活性增加。当科学家使用CRISPR编辑掉这些早期老化基因时，血液干细胞生产了更多的适应性免疫细胞而不是先天免疫细胞，变得更加类似于延迟老化的小鼠。
重要的是，延迟老化的小鼠往往比早期老化的小鼠活得更久。
“在老年人群中，免疫系统往往会过度生产先天免疫细胞，这可能导致骨髓性白血病和免疫缺陷等疾病。”Nogalska说，她是Lu实验室的高级科学家和实验室经理。“我们的研究建议了如何促进更年轻的免疫系统，以对抗这些常见的衰老疾病。”
参考文献：
Nogalska A, Eerdeng J, Akre S, et al. Age-associated imbalance in immune cell regeneration varies across individuals and arises from a distinct subset of stem cells. Cell Mol Immunol. 2024. doi: 10.1038/s41423-024-01225-y
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