研究摘要
研究人员证实，记忆衰退及阿尔茨海默病症状可能并非不可逆转。洛桑联邦理工学院（EPFL）团队通过对特定神经元群——"记忆印迹细胞"（即形成物理记忆痕迹的细胞）实施"部分重编程"，成功恢复了老年小鼠的学习与记忆能力。
科学家使用名为"OSK"（Oct4、Sox2和Klf4）的基因疗法组合，重置了这些特定神经元的分子时钟，使其回归更年轻、更具可塑性的状态。这种靶向治疗不仅恢复了海马体的近期记忆，还修复了前额叶皮层的长期记忆，为治疗年龄相关认知衰退和痴呆症提供了潜在新方向。
关键发现
- OSK疗法组合：研究采用三种特定基因（Oct4、Sox2、Klf4）对神经元进行"部分重编程"，在不改变细胞身份的前提下逆转年龄相关的分子变化。
- 精准靶向记忆印迹细胞：区别于广谱脑部治疗，该方法专门针对实际存储特定记忆的稀疏神经元群——"记忆印迹细胞"。
- 阿尔茨海默病应用：在阿尔茨海默病小鼠模型中，重编程改善了空间学习策略，并恢复了此前受损的长期记忆。
- 分子层面年轻化：经治疗的神经元展现出"年轻化"物理特征，包括恢复的核结构及改善的放电模式——这些特征通常随年龄增长而退化。
研究背景
年龄相关记忆衰退和阿尔茨海默病等神经退行性疾病常被视为不可逆。但大脑并非静态：神经元通过"突触可塑性"持续调整连接强度，这种灵活性是记忆与学习的基础。然而衰老和阿尔茨海默病会破坏支持突触可塑性的多种细胞过程，关键问题在于能否帮助受损细胞维持其可塑性。
记忆被认为依赖于称为"记忆印迹"的稀疏神经元群，这些细胞在学习时激活并在回忆时重新激活，构成大脑"记忆痕迹"的一部分。在衰老大脑和阿尔茨海默病动物模型中，记忆印迹功能可能异常，导致记忆召回受损。
由EPFL脑与思维研究所约翰内斯·格雷夫领导的团队提出：能否通过 rejuvenating（恢复活力）这些记忆印迹神经元，在记忆衰退发生后实现功能恢复？
研究方法
在发表于《神经元》期刊的研究中，团队报告称对记忆印迹神经元进行"部分重编程"，在多种小鼠模型中恢复了记忆表现。该方法采用短时、可控的三基因脉冲（Oct4、Sox2和Klf4，合称"OSK"）。既往研究表明，精确调控这些因子的表达可重置细胞的多种衰老特征。本研究创新性地将OSK靶向作用于学习过程中活跃的记忆印迹神经元，而非全脑广谱治疗。
研究人员使用精准脑部注射的基因治疗载体（腺相关病毒），结合两大技术：为学习激活的神经元添加荧光标记的系统，以及在限定时间窗口内短暂开启OSK的开关。该方法应用于支持不同类型记忆的脑区：对海马体齿状回（负责学习与近期回忆）和内侧前额叶皮层（支持两周后的远期回忆）进行干预。
研究成果
在老年小鼠中，短暂激活学习相关海马体记忆印迹神经元的OSK成功恢复记忆，使表现回归年轻对照组水平；对前额叶记忆印迹应用相同方法，亦恢复了数周前形成的远期记忆。经重编程的记忆印迹神经元同时展现出健康改善迹象：维持神经元身份特征，并呈现与年轻状态相关的分子特征，包括与衰老相关的核结构改变。
在阿尔茨海默病小鼠模型的空间学习任务中，小鼠表现出导航效率低下和记忆策略受损。重编程齿状回记忆印迹改善了训练期间的学习策略，而靶向前额叶记忆印迹则恢复了长期空间记忆。进一步分析显示，OSK激活部分逆转了阿尔茨海默病相关的记忆印迹细胞内基因活性和神经元放电异常。
概念验证
本研究作为概念验证，证实即使在认知衰退发生后，通过恢复特定记忆相关神经元群的功能即可改善记忆表现。通过将OSK表达限定于少量神经元和短时窗口，该方法在捕获有益效果的同时，显著降低干扰细胞功能的风险。
核心问题解答
问：能否真正"倒转"记忆时钟？
答： 从某种意义上可以。记忆本身并未删除，而是存储记忆的"硬件"（神经元）得到修复。通过使神经元恢复年轻灵活状态，大脑能重新访问并处理这些记忆，仿佛回到数十年前。
问：这是全脑治疗方法吗？
答： 否，这正是突破所在。广谱脑部重编程可能带来危险。本研究精准靶向学习过程中活跃的神经元，仅"修复"大脑中无法召回特定信息的区域。
问：这是否意味着阿尔茨海默病即将被治愈？
答： 虽然这是小鼠模型的"概念验证"，但代表思维的重大转变。它表明认知衰退不仅源于神经元损失，更因神经元"老化"而功能失常。若能 rejuvenating（恢复活力），或可在疾病启动后恢复功能。
编辑说明
- 本文经神经科学新闻编辑修订
- 已完整审阅期刊论文
- 工作人员补充了额外背景信息
关于此项记忆与神经科学研究
作者： 尼克·帕帕约里奥
来源： 洛桑联邦理工学院（EPFL）
联系人： 尼克·帕帕约里奥——EPFL
图像： 图像由神经科学新闻提供
原始研究： 开放获取
"通过记忆印迹细胞部分重编程实现认知 rejuvenation（恢复活力）"
加布里埃尔·贝杜戈-韦加、塞萨尔·西耶拉、西蒙娜·阿斯托里、维罗尼卡·卡利、朱尔斯·奥萨特、玛丽安·朱莉·斯科利奥、卡门·桑迪、约翰内斯·格雷夫
《神经元》
DOI: 10.1016/j.neuron.2025.11.028
研究摘要
通过记忆印迹细胞部分重编程实现认知 rejuvenation（恢复活力）
对抗认知衰退是再生医学的既定目标。近期，部分细胞重编程作为促进组织再生和恢复细胞功能的策略崭露头角，但该方法能否作用于认知过程相关细胞群尚不明确。
本研究报道，通过OSK介导的基因疗法对记忆印迹神经元——即真实的记忆痕迹细胞——进行部分重编程，逆转了老年小鼠及阿尔茨海默病（AD）模型中与衰老和疾病相关的细胞特征，重建了突触可塑性相关的异常表观遗传-转录模式，并对抗了AD典型的神经元过度兴奋。
关键的是，无论靶向脑区或行为范式如何，记忆印迹重编程均将学习与记忆能力恢复至健康年轻动物水平，表明实现了认知 rejuvenation（恢复活力）。
这些结果证明，大脑特定细胞群的部分重编程可被用于衰老和疾病中的认知功能修复。
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