研究团队利用患者来源的心脏组织和基于干细胞的模型，证明针对疾病的遗传病因可以改善细胞异常并识别涉及的生物通路。该研究结果发表在《自然》系列期刊《信号转导与靶向治疗》上。
荷兰心力衰竭的一种常见遗传病因
PLN R14del是一种荷兰创始致病变异，起源于几个世纪前的弗里斯兰省，因此在荷兰北部尤为常见。尽管在一般人群中较为罕见，但它是在荷兰最常见的遗传性心肌病病因之一，约占荷兰扩张型或致心律失常性心肌病患者的10-15%。由于这种创始人效应，许多荷兰家庭携带相同的基因缺陷。因此，荷兰拥有全球已知最大的PLN R14del携带者人群之一。
治疗病因而非症状
目前对PLN心肌病的治疗主要集中在管理心力衰竭症状和预防并发症上。然而，这些治疗方法并未解决疾病的潜在遗传病因。格罗宁根大学医学中心(UMCG)的Frits Deiman博士在其博士研究中，调查了RNA疗法是否能提供更具针对性的治疗方法。RNA疗法可以选择性地减少致病蛋白的产生。在PLN心肌病中，突变的PLN蛋白已知会在心肌细胞内形成聚集体，这被认为有助于疾病的发展。因此，降低PLN水平可能有助于从源头上靶向疾病过程。
为了调查这种方法是否可行，研究人员使用了携带致病PLN变异的诱导多能干细胞衍生的心脏细胞。经过RNA治疗后，PLN蛋白的聚集减少，几种与疾病相关的异常得到改善，这表明靶向潜在的分子缺陷可能有助于恢复心脏细胞功能。
了解疗法起效的原因
研究人员还希望了解治疗如何发挥其效果。为此，他们使用了磷酸蛋白质组学，这是一种测量蛋白质磷酸化变化的技术，蛋白质磷酸化是调节细胞信号传导的分子开关。他们的分析显示，在参与钙调节和心脏细胞功能的通路中存在疾病特异性改变。值得注意的是，几种这些异常在RNA治疗后得到逆转。这些发现表明，RNA疗法减少了PLN蛋白的聚集，并可能有助于恢复PLN心肌病中被破坏的关键细胞过程。
迈向遗传性心脏病的精准医疗
重要的是，针对PLN的RNA疗法最近已进入PLN心肌病患者的早期临床测试阶段。这代表了首批直接针对遗传性心肌病潜在病因的RNA疗法临床试验之一，并突显了荷兰心血管研究在推进遗传性心脏病精准医疗方面的领先地位。通过揭示RNA疗法如何影响心肌细胞内的疾病过程，这些发现为理解治疗反应的生物学机制提供了重要见解。随着基因疗法进入人体研究，了解其生物学效应可能有助于加速开发针对遗传性心脏病的个性化治疗。
国际认可
这项工作在2026年欧洲心脏病学会心力衰竭协会年会上获得了国际认可，第一作者Frits Deiman因展示这些研究成果而获得青年研究者奖。
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