一项发表在《自然通讯》上的新研究题为"人类单核细胞的原生长读长RNA测序揭示激活诱导的替代剪接趋向功能性异构体"，荷兰乌得勒支大学医学中心(UMC Utrecht)的研究人员发现了一种先前未被充分重视的机制，该机制帮助免疫细胞快速应对感染。研究团队证明替代RNA剪接在塑造免疫反应中扮演核心角色。这些结果为感染、类风湿关节炎和狼疮等免疫介导疾病提供了新见解，并为开发更精准的靶向疗法打开了大门。
该研究聚焦于单核细胞，这是一种作为病原体第一响应者的先天免疫细胞。通过使用长读长RNA测序技术，作者在人类单核细胞激活前后生成了全长RNA转录本的全面图谱。他们识别出超过24,000种异构体，其中大部分此前从未被描述过，揭示了之前隐藏的分子复杂性层次。
值得注意的是，免疫激活会触发广泛的"异构体切换"。单核细胞并非简单地开启或关闭基因，而是转向产生更长、功能更完整的RNA变体，这些变体更有可能被翻译成蛋白质。这些异构体包含完整的编码序列、更少的非编码中断和更大的结构复杂性，所有这些特征都与更有效的蛋白质生成相关。
"在我们的研究中，我们还证实这些RNA变化具有实际功能后果，"乌得勒支大学医学中心副教授、该研究的通讯作者Jorg van Loosdregt博士表示。"通过整合蛋白质合成和核糖体活性数据，我们证明了观察到的异构体变化与免疫效应蛋白产量增加相关。这表明替代剪接直接增强了细胞应对感染或炎症的能力。"
尽管先前的研究已将类风湿关节炎和狼疮等疾病与影响RNA剪接的遗传变异联系起来，但该研究证明疾病机制可能还取决于产生的异构体类型及其翻译成蛋白质的效率。
"我们的研究强调了在异构体水平研究基因调控的重要性。传统方法可能会忽略只有通过全长RNA分析才能显现的关键变化，"van Loosdregt表示。"因此，长读长测序技术的采用可能会彻底改变对免疫功能和疾病机制的研究。"
新兴方法，如反义寡核苷酸或影响剪接因子的药物，可能实现对免疫系统的更精确调节，并为免疫介导疾病开发靶向治疗方法。
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