神经退行性疾病研究领域日益关注RNA结合蛋白在肌萎缩侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)发病机制中的作用。TDP-43作为多功能RNA结合蛋白，其功能异常已被证实与ALS和FTD的发病及进展密切相关。虽然基础研究强调了TDP-43胞质错误定位和核内清除是主要病理事件，但最新证据表明核内TDP-43异常聚集可能是疾病发展的更早期关键触发因素。尽管在阐明TDP-43调控RNA剪接、稳定性和翻译的分子功能方面取得显著进展，其功能障碍导致临床症状（运动功能障碍、认知损伤及行为改变）的确切机制仍未完全明确，核心问题涉及功能获得性毒性与功能丧失性毒性的主导地位、病理性聚集体的本质，以及神经元群体易损性的差异。
本研究专题旨在从分子、细胞及系统层面推进对TDP-43蛋白病变机制的理解。具体目标包括阐明异常RNA-蛋白质相互作用、翻译后修饰及TDP-43核质转运失调如何导致神经细胞中其聚集与毒性；解析TDP-43病理的下游效应，如神经炎症、突触功能障碍和选择性神经元丢失；同时探索相分离及朊病毒样结构域在病理形成与扩散中的作用。关键研究问题涵盖散发病例中TDP-43聚集的初始触发因素、最具神经毒性的聚集体亚型特征，以及TDP-43与ALS-FTD中其他风险蛋白的相互作用。
本专题涵盖ALS-FTD领域的多种机制、病理及转化研究问题，特别聚焦TDP-43蛋白病变。尽管核心是TDP-43，但欢迎探讨RNA-蛋白质失调及与其他蛋白疾病修饰相互作用的更广泛研究。为深入理解ALS-FTD中TDP-43功能障碍，本专题特别关注但不限于以下主题：
- 驱动TDP-43聚集的RNA-蛋白质相互作用机制
- TDP-43病理中的翻译后修饰与核质转运调控
- TDP-43聚集体的生物物理与结构表征，包括相分离及朊病毒样结构域
- 连接TDP-43病理与神经炎症、突触功能障碍及选择性神经元易损性的细胞分子通路
- 靶向TDP-43的诊断与治疗策略，如适配体开发及聚集体清除方法
- 整合多组学与先进成像技术绘制TDP-43动态变化及致病进程
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