Recursion公司的现场超级计算机Biohive2。图片来源：Recursion
人工智能（AI）革命继续宣称可以更快、更低成本地开发药物，但这一目标是否已经实现？10月2日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了一项关于REC-1245的新药研究申请（IND），这是一项由Recursion公司开发的针对生物标志物富集的实体瘤和淋巴瘤的新化学实体的I/II期临床试验。Recursion是一家成立于2013年的长期从事AI药物发现的公司。Recursion表示，REC-1245是该公司首个使用端到端AI平台的项目，涵盖发现、生物学、化学和临床阶段。
据Recursion首席执行官Chris Gibson称，这种潜在的治疗药物从新靶点生物学到临床前候选药物的进展不到18个月，几乎是行业平均水平的两倍。“REC-1245是一种选择性降解RBM39的药物，这是Recursion的AI驱动的生物学地图平台识别的新靶点，其生物学功能类似于众所周知但难以成药的CDK12。”临床前数据显示，RBM39降解导致剪接缺陷，下调DNA损伤反应（DDR）网络和细胞周期检查点，这些功能变化在癌症中普遍存在。许多旨在靶向CDK12的实验药物也抑制结构相似的CDK13，从而导致毒性。相比之下，靶向RBM39显示出与CDK12缺失相似的效果，而不会影响CDK13。
在接受《GEN Edge》采访时，Dimension的研究总监Simon Barnett表示，药物发现时间的压缩可以成为机器学习（ML）能力的一个领先指标。同时，证明点才刚刚开始出现，几乎不可能说ML密集型的发现和开发工作如何有意义地改变阶段过渡的可能性。“在生物技术领域，时间就是金钱，所以这意味着一些东西，”Barnett说，“在我们能够汇集多个例子之前，这将是零星的例子。那时我们将拥有真正支持这些数据驱动方法在生命科学中能做什么的火力。”
REC-1245加入了位于盐湖城的Recursion公司的现有临床管线，其治疗领域从精准肿瘤学到罕见疾病。预计REC-1245的I/II期临床试验将在2024年第四季度启动。Recursion估计，这种潜在治疗药物在美国和欧盟五国的初始可及患者群体将超过10万人。Recursion的首席研发和商业官Najat Khan博士表示：“RBM39降解剂可能为实体瘤患者提供一种有前景的治疗方法，特别是那些治疗选择有限的患者。这一机制为靶向通常对传统治疗具有抗性的肿瘤提供了新的机会。”
Khan此前在强生公司担任首席数据科学官和全球研发战略与组合组织负责人，她在4月份加入Recursion。《GEN Edge》采访了Khan，讨论了REC-1245的IND批准、Recursion的AI药物发现平台的发展以及该领域的未来。
像高速公路一样的互连性
传统的药物发现依赖于已建立靶点的文献，而Recursion的使命是通过观察整个生物系统来发现新的治疗方法。“关键不仅在于一个基因是否驱动疾病，而是所有像高速公路一样的互连性。理解扰动一个因素如何影响整个系统是非常重要的，”Khan说。Recursion的核心技术是Recursion操作系统（OS），这是一个由公司庞大的专有表型数据集驱动的平台，涵盖了转录组学、蛋白质组学、代谢组学等。该平台利用生物学地图，通过扰动人细胞系诱导疾病状态，并测试化合物使其恢复到健康功能。然后，机器学习算法评估感兴趣的基因-基因和基因-化合物关联，以识别新的药物靶点，如RBM39。Recursion位于盐湖城的自动化高通量筛选（HTS）实验室每周运行数百万次实验。Khan强调，从人类细胞系开始进行表型分析“是一个巨大的差异，但这一点没有得到足够的重视。”“翻译差距是我们行业最大的问题之一，因为我们没有好的模型来预测人体反应，”Khan告诉《GEN Edge》，“我们如何从成本效益和标准化的人类中心模型开始？这就是表型分析允许我们做的事情，使我们能够在进入临床之前进行预测和优化。”
端到端平台
在过去18个月中，Recursion在扩展其端到端AI药物发现平台方面取得了进展。“现实情况是，在许多情况下，要真正为行业带来价值，你不能只优化发现和开发药物的100个步骤中的一个。你必须优化整个发现和开发路径，”Gibson在接受《GEN Edge》采访时说。2023年，Recursion收购了Cyclica和Valence，这两家公司的技术分别增强了小分子-靶点相互作用的全蛋白质组预测和药物设计中的低数据学习。在8月的AI药物发现领域最大规模的并购事件中，Recursion与英国的Exscientia达成了最终合并协议。根据Recursion的说法，该协议结合了Recursion的大规模生物学探索用于靶点识别和Exscientia的精确化学用于先导优化，形成了互补的管线。该公司预计在未来18个月内将有大约10项临床读出结果，并与罗氏-基因泰克、拜耳、赛诺菲和默克集团建立了四个大型合作伙伴关系。这些不断发展的工业化工作流程还促进了自动化速度的提高，从而降低了成本。尽管这些端到端平台继续建设，但在药物发现行业的临床成功率仍然约为10%。Gibson认为，这一低统计数据“不是因为人们不擅长科学，而是因为生物学非常复杂。”“这就是我们成立Recursion的全部原因：利用复杂的计算工具来解开人类无法掌握的数千个生物学参数，”Gibson告诉《GEN Edge》，“我们的信念是这种方法是合理的，只是需要时间来启动飞轮，真正开始向人们展示成果。”Khan表示赞同，并强调“质量比数量更重要。”“我在科学和开发领域有足够的经验，知道并非一切都能成功，但我们将专注于展示关键示例，我们能够制造分子，将其带到临床，并以不同于任何其他人的方式使患者受益，”Khan说。那么，我们是否已经实现了这一目标？我们正在绘制一条快速通道。虽然单一的药物候选者不会颠覆行业，但它们是迈向新药物发现范式的一小步。
注：Najat Khan博士将于10月30日在《GEN》首届虚拟活动《药物发现中的人工智能现状》中发表开幕主题演讲。
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