摘要
持续性情感症状与认知功能下降相关，但其机制尚不明确。本研究考察了端粒长度(TL)和端粒缩短速率(RTS)在这一关联中的作用。利用来自国家健康与发展调查(NSHD)1770名参与者的数据，运行路径模型以确定TL或RTS是否作为中介变量或共同原因变量参与情感症状与认知功能的纵向关联。在完全调整的模型中，情感症状与搜索速度显著相关，但与言语回忆或艾登布鲁克认知评估-III(ACE-III)无关。情感症状通过TL或RTS对认知功能没有影响，且两者均与晚年情感症状无关。TL在两种模型中都与搜索速度相关；RTS仅在未调整模型中相关。结果不支持TL或RTS作为连接情感症状和认知功能的生物学机制。
引言
认知衰退是指认知能力的下降，包括记忆、注意力、语言使用、决策和意识等方面。尽管缓慢、渐进的认知衰退是正常老化过程的一部分，但在某些情况下，它可能预示轻度认知障碍或痴呆。鉴于认知衰退本身可能令人担忧，且可能与日后痴呆相关，了解可能可改变的认知衰退风险因素引起了研究兴趣。其中一个潜在风险因素是情感症状(如焦虑和抑郁)的严重程度增加和累积。鉴于焦虑和抑郁之间高度重叠，且它们通常未被诊断，情感症状测量使研究者能够无需正式诊断即可探究焦虑和抑郁，对于研究情感障碍与认知功能纵向关联的研究来说是一个有用的预测指标。
关于情感症状与认知衰退联系的文献中存在一个空白，即对支撑这一关联的机制(可能是生物、社会或心理性质)尚不清晰。了解这些机制对于适当针对干预措施以改善认知衰退至关重要。以往测试生物机制的工作表明，心血管代谢风险可能部分中介这种关联，但其他生物机制知之甚少。一个潜在的生物机制是端粒损耗，被认为是衰老的关键标志之一。端粒损耗已涉及各种与年龄相关的病理，包括认知衰退，这表明研究其作用可能为神经退行性过程的生物学机制提供有价值的见解。
端粒是位于染色体末端的串联重复DNA序列，在保护DNA免受重组过程中损伤方面发挥着至关重要的作用。端粒与认知衰退、痴呆和抑郁均独立相关。Han等人在SUPERBRAIN随机对照前瞻性研究中表明，在相对健康的老年人中，早期主观抑郁症状和认知投诉均与相对较短的TL相关。然而，据我们所知，尚无纵向研究调查端粒缩短在情感症状与认知衰退之间观察到的关联中的潜在作用。
这正是本研究的目的。我们检验了TL或RTS可能：
- 代表情感症状与晚年认知衰退关联的间接途径(表明TL和/或RTS介导抑郁症与认知衰退之间的关系)
- 对情感症状和认知衰退都有贡献(表明共同原因机制，即抑郁症和认知衰退可能都受TL和/或RTS影响)
- 通过中介和共同原因途径发挥作用
本研究的目的是利用全国代表性出生队列研究的数据来测试这些可能性，该研究随访时间长达69年(NSHD)。
结果
描述性统计和缺失数据
参与者特征见补充表1，研究样本的流程图见图1。53岁时，由于参与者死亡、无法追踪或拒绝，队列规模降至3035人。69岁时，队列降至2149人。在剩余参与者中，32%参加了所有23次先前的数据收集，55%参加了22次或更多，69%至少参加了21次。到69岁时，队列中有928名成员拥有情感症状和认知结果所有波次的完整数据。69岁时的认知测量在认知领域各不相同，1482名参与者完成了言语回忆任务，1496名完成了处理速度任务，1255名完成了全面的ACE-III检查。53岁和60-64岁的端粒数据收集分别包括2479名和1004名参与者。
样本中拥有完整数据的参与者与在关键变量上数据缺失的样本有所不同。经历过多次情感症状的参与者更可能数据缺失或退出研究。认知分数缺失的参与者更可能是男性，童年认知分数较低，26岁时教育程度较低。一些在53岁时拥有端粒数据的个体在60-64岁时缺少端粒数据。在两个年龄段拥有和没有端粒数据的组的特征相似。
基于FIML的本研究分析样本为1770人(用于未调整模型)，1019人(用于完全调整模型)。补充表1显示了纳入完全调整模型的队列成员的描述性统计。
路径分析
使用TL的调整模型拟合数据良好(n=1019 χ2=0.174, P=0.00; CFI=0.998; TLI=0.964; RMSEA=0.027)。未调整模型对数据拟合良好(n=1770; χ2=0.011, P=0.00; CFI=0.991; TLI=0.861; RMSEA=0.055)。使用RTS的调整FIML模型拟合数据良好(n=1019; χ2=0.189, P=0.00; CFI=0.999; TLI=0.968; RMSEA=0.026)。未调整模型对数据拟合良好(n=1770; χ2=0.011, P=0.00; CFI=0.991; TLI=0.859; RMSEA=0.056)。
中介假设
包含TL的未调整模型显示情感症状累积对模型中所有三个认知测量有显著直接影响，ACE-III(β=-0.070, s.e=0.030 p=0.020)、言语回忆(β=-0.063, s.e=0.029, p=0.027)和搜索速度(β=-0.076, s,e=0.028, p=0.007)。然而，在调整所有协变量后，情感症状累积唯一显著的直接影响是搜索速度(β=-0.070, s.e=0.032, p=0.031)。RTS模型的结果类似，见补充表2。
如图2和图3及补充表3所示，没有证据支持中介假设，因为通过任一端粒测量(TL或RTS)没有显著的间接效应。
在未调整模型中，情感症状对所有三个认知测量有显著总效应，ACE-III(β=-0.071, s.e=0.030, p=0.018)、言语回忆(β=-0.063, s.e=0.029, p=0.027)和搜索速度(β=0.070, s.e=0.028, p=0.014)。
共同原因假设
如图2和图3及补充表3所示，无论是否调整协变量，均未发现TL或RTS与69岁时情感症状之间的显著关联。在调整和未调整模型中，均未发现任一端粒测量(TL或RTS)与69岁时ACE-III和言语回忆之间的显著关联。在未调整模型中，TL与69岁时搜索速度之间存在显著关联(β=0.114, s.e=0.041, p=0.005)，这种关联在调整模型中仍然显著((β=0.117, s.e=0.043, p=0.006)。RTS与69岁时搜索速度在未调整模型中存在显著关联(β=0.081, s.e=0.041, p=0.049)，但在调整协变量后，这种关联不再显著。
讨论
据我们所知，这是第一项研究TL或RTS是否作为情感症状累积与认知功能关联中的中介或共同原因变量。我们没有发现支持这一点的证据。这一发现与先前报告成年期端粒缩短与情感症状和认知衰退之间无关联的研究一致。然而，一些纵向研究发现TL与认知测量之间存在关联。当发现关联时，效应量通常很小，表明TL对认知衰退的预测能力可能有限。
鉴于许多论文显示短TL与痴呆风险之间存在显著关联，TL的作用可能取决于个体认知障碍的程度和退行性疾病的出现。由于此队列在69岁时被认为认知健康，TL仅在神经退行性过程中重要而不在正常认知老化中重要的假设可以解释本研究中的阴性结果。另一种可能性是该队列仍然相对较年轻，关联可能仅在更老的年龄才变得明显。在69岁时，认知结果主要反映认知老化的临床前阶段，临床认知障碍的低患病率可能限制了检测涉及端粒动态的关联的能力。
解释本研究发现的一个重要考虑因素是与统计功效相关的潜在局限性。尽管我们的分析在完全调整模型中包括约1000名参与者，但这个样本量可能不足以检测TL/RTS与认知功能或情感症状之间微妙的关联。需要更多具有更大样本量的纵向研究来稳健地调查端粒损耗的作用如何在生命周期中跨越各种人群而不同。
确定影响认知衰退的生物因素对于增强健康认知老化至关重要。除了端粒外，其他潜在的生物途径正在被调查以解释情感症状与认知衰退之间的关联。Lopez-Otin等人建议，如表观遗传改变和线粒体功能障碍等机制也可能发挥作用。例如，有新兴证据表明情感症状可能影响表观遗传修饰，这反过来可能导致认知衰退。情感症状与氧化应激增加和线粒体生物能量学受损相关，研究表明这种功能障碍可以减少大脑中的能量产生并增加氧化损伤，导致认知障碍和加速老化。
1958年出生队列的研究已支持包括心血管代谢风险和炎症在内的各种生物医学途径。未发现皮质醇的作用支持。确定这种关联背后的机制可能导致实施改变认知衰退风险的抑郁症治疗策略。了解情感症状的治疗是否能改善认知，以及这些治疗是否可以作为预防痴呆的多领域干预措施的一部分，将非常重要。除了所讨论的机制外，生活方式、社会行为和社会因素可能在观察到的关联中发挥作用。通常认为没有一个途径驱动这种关联，而是由协同过程驱动的。端粒动态需要进一步阐明，以了解其对防止损耗的保护作用和健康老化的潜在下游效应。
据我们所知，这是第一项纵向研究，调查TL/RTS作为情感症状与认知功能关系中介的潜在作用。本研究的一个关键优势是使用全国代表性队列，数据可用期从出生到晚年近70年。长期研究中流失不可避免，但对此队列的先前分析表明，53岁和60-64岁时的样本仍基本代表该年龄段的英国出生人口。
由于TL的年变化率与端粒检测方法检测TL小差异的能力相比极低，一个优势是10年的随访期，允许有信心地检测个体间TL的差异。由于发现神经退行性疾病的病理在症状可检测到之前数十年就开始了，在53岁和60-64岁测量TL提供了预测认知功能下降的临床相关时间点。鉴于有限的研究已在认知健康队列中检验TL和认知功能的关联，本研究为文献提供了关键见解。通过避免使用阿尔茨海默病(AD)作为结果测量，而是测量认知功能，本研究允许调查TL对神经退行性疾病症状出现前认知功能的影响。这一点很重要，因为如果确实观察到关联，这可能表明在认知障碍出现前存在一个关键窗口，早期干预可能特别有效。然而，由于认知能力是结果测量，关于AD和其他神经退行性疾病的任何结论都应谨慎得出。
另一个优势是使用ACE-III检查，这是可用的最全面的全球认知状态测量之一。此外，本研究控制了许多协变量，包括童年认知，限制了反向因果关系的偏差。FIML的使用已被证明优于完全案例分析，在结构方程模型(SEM)中易于实施且表现良好。
本研究缺失数据百分比高，数据集中存在选择偏差，许多群体代表性不足。流失在社会经济地位(SEP)较低和情感症状较高的人群中更高。这可能导致低估情感症状累积与认知功能之间的关联，或阻碍检测与TL或RTS的显著关联。该研究缺乏种族多样性，100%为白人人口。
这是一个心理和认知健康的样本，队列中没有高水平的临床情感症状，很少有参与者表现出高水平的认知障碍。在端粒的作用可以被观察到之前，可能存在显著的情感症状和显著的认知障碍。本研究中实施的情感症状测量不一致，各种测量之间时间跨度长。就测量认知变化而言，本队列中的先前工作表明，二次模型比线性模型更好地拟合认知变化率。然而，由于端粒数据仅从53岁开始可用，建模二次曲线将导致建模向后时间关联。本分析中使用的解决方案是测量53岁至60-64岁的RTS是否预测60-64岁至69岁的认知功能变化。这些测量处于相对狭窄的时间范围内，可能解释了阴性关联。
据我们所知，这是第一项已知的纵向研究，调查端粒缩短在情感症状与认知功能关系中的潜在作用。本研究提供了有助于继续致力于提高我们对老化过程中涉及的生物机制以及解释健康老化的因素的理解的证据。这些发现凸显了监测情感症状对认知衰退进展的价值。需要进一步工作来确定对TL和RTS有贡献的环境和遗传机制。需要更多不同样本和年龄的纵向研究，以证明TL和RTS如何在情感症状累积与认知功能之间的关联中发挥作用。需要进一步工作来阐明这种关联背后的机制，以实现有效的干预和预防策略以预防痴呆。鉴于自上次端粒数据收集以来已过去十年，未来在此队列中收集对本研究重要的所有变量的数据，可能揭示端粒动态作用的复杂性，并帮助确定端粒在情感症状与晚年认知之间的关联中是否重要。
方法
参与者
数据来自国家健康与发展调查(NSHD)出生队列。该产科调查记录了1946年3月一周内英格兰、苏格兰和威尔士的13,687次出生。从这个样本中，选择了5362名单胎婴儿(男性和女性)，这些婴儿出生于已婚父母，形成NSHD。已有24次随访，最近一次数据收集在69岁(n=2149)。该研究被认为大致代表同年龄的英国出生人口。数据通过访谈、检查和问卷收集，以确定社会人口学因素以及认知、身体、医疗和心理健康。NSHD的伦理批准来自北泰晤斯多中心研究伦理委员会，研究按照赫尔辛基宣言进行。参与者在每次数据收集中提供书面知情同意。更多详情见参考文献19。本研究涉及由伦敦大学学院医学研究理事会(MRC)终身健康与老龄化部门提供的匿名NSHD数据的二次分析。
测量
在53岁、60-64岁和69岁时评估认知功能。短期记忆测试包括15项单词回忆测试，包括即时和延迟成分。处理速度和准确性使用称为字母取消任务的视觉搜索任务进行测试，该任务改编自MRC认知功能和老龄化研究，这些在其他地方已有详细描述。在69岁时，除了这些测量外，还使用艾登布鲁克认知评估-III(ACE-III)来测量认知。ACE-III包括五个领域：注意力和定向、记忆、语言、言语流畅性和视觉空间功能。每个领域的分数相加以提供总分，高分表示良好的认知功能。该队列中使用的测量已在其他地方详细描述。NSHD中认知、情感、端粒和协变量测量的示意图概述见图4。
情感症状评估随时间变化。最早的测量是在13岁和15岁时使用Rutter A量表前身的教师对情感问题的评分。在36岁时，使用简短版现状检查来确定情感症状的频率和严重程度。在43岁时，使用精神病症状频率量表。最后三次情感症状评估在53岁、60-64岁和69岁，使用28项一般健康问卷(GHQ28)。
为捕捉长期暴露，我们使用了从13-53岁累积情感症状的二分测量，编码如下：0=无临床水平发作，1=1次临床水平发作，2=2次临床水平发作，3=3次或更多临床水平发作。更多详情见John等人。这种方法反映了证据，即情感症状在整个生命过程中的累积负担比特定时期的症状更能预测晚年认知结果。
使用Puregene DNA分离试剂盒，从冷冻乙二胺四乙酸(EDTA)血液样本中提取DNA，以确定白细胞端粒长度(LTL)，测量为与标准参考DNA的比率。使用定量聚合酶链反应(qPCR)技术测量TL，因其DNA输入阈值低和高通量能力。LTL测量的更多细节已在其他地方全面记录。LTL在53岁时在2479名个体中测量，在60-64岁时在1004名个体中测量。两个时间点均在同一实验室测量LTL，以减少变异性。根据Masi等人验证的程序，对于参加两次数据收集的个体，RTS计算如公式(1)所示：
((从53岁到60-64岁的ΔLTL)/(53岁时的LTL))*100
LTL经过log10转换以改善分布的正态性，分析中排除的离群值是基线LTL<2000bp或>11,000bp的0.9%参与者。
模型调整了性别、父亲职业、童年认知、26岁前教育程度、成人社会经济地位(SEP)和抗抑郁药物使用。使用登记员总署分类，根据4岁、11岁和15岁时父亲的职业作为SEP的测量，将参与者按行业分为：非熟练、部分熟练、熟练(体力)、熟练(非体力)、中级和专业。童年认知是8岁、11岁和15岁时收集的四项言语和非言语能力测试的综合分数。教育程度测量为26岁前达到的最高学术成就：无；职业或GCSE；以及A-level或更高。成人SEP定义为43岁时参与者当前或最近的职业社会阶层，使用与儿童SEP相同的登记员总署分类。自我报告的抗抑郁药物使用在31岁、36岁、43岁、53岁、60-64岁和69岁时收集。这分为从未报告使用抗抑郁药物和从31-69岁至少使用过一次的人。青少年时期药物使用信息不可用。
数据分析
运行路径模型(图5)以调查端粒在情感症状累积与晚年认知关联中的作用。具体而言，该模型包括情感症状累积(13-53岁)与69岁时三个认知测量之间的直接关联。为测试中介假设，模型中包括通过60-64岁时TL和10年RTS运行的间接途径。为测试共同原因模型，调查了端粒测量(TL和RTS)与69岁时情感症状之间的直接关联，以及端粒测量与69岁时三个认知结果之间的直接关联。测试了13至53岁情感症状累积与69岁时情感症状之间的直接关联，以检验13至53岁情感症状累积与69岁时晚年情感症状相关的假设。在三个认知测量之间以及认知测量和69岁时情感症状之间包括协方差。
使用标准拟合统计量测试模型拟合。这些包括Tucker-Lewis指数(TLI)、比较拟合指数(CFI)、近似误差均方根(RMSEA)和卡方(χ2)拟合优度检验。为改善拟合，从模型中移除不显著的协方差，这些包括69岁时情感症状与所有认知测量之间的协方差。模型首先运行未调整，随后模型调整所有协变量。鉴于在完整数据样本和缺失数据样本之间发现显著差异(第3.1节)，使用全信息最大似然(FIML)来最大化样本量并解释缺失数据。
所有统计分析均使用Stata 17.0和RStudio 4.1.2进行。本研究中使用的数据可通过NSHD数据共享委员会的请求、审查和批准供研究人员使用。
数据可用性
当前研究中分析的数据集由于与1946年国家健康与发展调查(NSHD)相关的伦理和管理限制而未公开提供，该调查包含敏感的参与者数据，但可根据合理请求和通过其数据访问程序的批准，从伦敦大学学院MRC终身健康与老龄化部门获取。
代码可用性
代码可应通讯作者要求提供。
致谢
我们感谢NSHD研究成员的终身参与，以及NSHD研究团队的过去和现任成员在数据收集方面的帮助。
作者信息
作者和所属机构
- 伦敦大学学院临床教育和健康心理学研究系，ADAPT实验室，英国伦敦
Melissa Melville, Roopal Desai, Timothy Singham, Joshua Stott & Amber John
贡献
研究的概念和设计：A.J., J.S., R.D.和T.S.
研究和实验的执行：M.M.
数据分析/解释：M.M.和A.J.
M.M.撰写了稿件初稿，所有作者都对后续版本的撰写和审查做出了贡献，并批准了最终版本。
研究监督：A.J.和J.S.
通讯作者
通讯作者：Melissa Melville。
伦理声明
竞争利益
作者声明无竞争利益。
补充信息
出版商说明 Springer Nature对已发表地图和机构隶属关系中的管辖权声明保持中立。
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