全球超过10亿人年龄在60岁以上，预计到2050年这一数字将翻倍以上。但随着越来越多人活到六七十岁乃至八十岁，全球医疗系统可能面临新的挑战，因为与年龄相关的疾病将随之增加。
代谢生物学家Andreas Stahl和著名长寿研究专家Irina Conboy认为，全球人口老龄化凸显了将衰老理解为一种生物过程的重要性，以及如何减缓或逆转这一过程。然而，长寿疗法的开发成本高昂，且缺乏快速、可靠的工具来研究人类衰老，使得测试这些下一代疗法变得困难。虽然动物模型可以提供重要数据，但在临床试验中将这些发现应用于人类生物学时往往存在许多不确定性。
Stahl表示：“美国每年在药物开发上花费超过1300亿美元，但超过90%的药物在临床试验中失败。药物开发者和监管机构（如美国食品药品监督管理局）越来越意识到，我们需要改变药物开发流程，使其更贴近人类生物学。”
在一项首创性研究中，现任和前任伯克利科学家详细描述了一种利用微型化器官芯片系统加速人类脂肪和肝脏组织生物年龄的方法。研究人员仅需四天就能以高生理精度模拟诱导性多能干细胞衍生组织约40年的衰老过程。这项新技术可使研究人员更容易理解衰老机制，并在无需等待数年结果的情况下筛选长寿疗法。
该研究由Stahl和Irina Conboy共同领导，Michael Conboy（Irina的丈夫，生物工程系和QB3-伯克利的研究科学家）合著。其他合著者包括MBN研究人员Lin Qi、Yuchen He、Erzhen Chen和Yihan Xia，以及QB3-伯克利博士后研究员Alexandra Sviercovich和生物工程博士生Xiaoyue Mei。
衰老的解析
传统对衰老的理解认为，随着时间的推移，我们体内的细胞会出现功能障碍。在人类身上，这表现为从皱纹、白发到体力、记忆力或代谢变化等方方面面。但Irina Conboy（2004年至2025年担任生物工程教授，曾是QB3-伯克利附属成员）在加州大学伯克利分校的职业生涯中大部分时间都在挑战这一观念。
在2005年发表于《自然》杂志的一项研究中，Conboy夫妇率先使用异种共生（一种将两个活体生物手术连接起来的技术）来研究小鼠的干细胞衰老和系统性再生。Michael Conboy指出，神经系统和血管系统是仅有的两个连接到身体每个器官的系统。
他说：“但我们不能将年轻小鼠的神经系统或血管系统移植到老年小鼠身上，因此血液是最简单的途径。”研究人员观察到，将老年小鼠与年轻伴侣连接起来，老年小鼠出现了再生迹象，而年轻小鼠在暴露于老年血液后衰老得更快。
研究人员证明，哺乳动物的衰老在很大程度上是由血液中循环的年龄升高的系统性蛋白质调节的。这些蛋白质在年轻时对我们的健康至关重要，但在老年时高浓度反而会产生反作用。但由于异种共生在临床上不可行，Irina Conboy表示，将这些发现从小鼠转化到人类很困难。
此后，Conboy夫妇领导的关于系统性衰老和再生的高影响力研究显示，用盐水-白蛋白混合物稀释老年小鼠的血浆（而不是血液或血浆）对大脑、肝脏和肌肉具有再生效果。他们在人类身上测试这一过程时也观察到了类似结果：稀释血浆减少了炎症性衰老（即随着年龄增长，免疫系统促进各种组织炎症而牺牲有效防御病原体的现象），并再生了循环细胞和蛋白质。他们与Stahl的合作将这一发现扩展到了人类脂肪和肝脏。
Irina Conboy说：“我们与Andreas实验室的合作研究加深了我们的理解，即衰老不仅仅是时间的推移。我们是能够再生的系统。我们具备修复能力。”
人类模型的微型化
器官芯片系统是微型化的细胞填充装置，可复制活体人类器官的结构、流体流动和机械力。这一概念已存在数十年，但将其应用于肥胖、糖尿病和脂肪肝疾病只是最近才由Stahl实验室开创。几年前，在与QB3-伯克利同事的一次头脑风暴中，Irina Conboy想知道是否可以用实际人类血液血清来使芯片上的人类组织衰老。Stahl回忆道：“如果你在她告诉我这件事的第二天问我它是否有效，我会说‘不可能’。但这是一个非常诱人的想法，值得一试。”
在QB3-伯克利位于Stanley Hall的生物分子纳米技术中心制造的器官芯片，模拟了人体内脂肪与肝脏的连接。这种相互作用对代谢健康具有重大影响，因为脂肪组织（尤其是围绕器官的内脏脂肪）会释放激素和代谢物，通过血液直接到达肝脏。这些信号随年龄变化，并导致非酒精性脂肪肝、胰岛素抵抗和2型糖尿病等疾病的发生。
在Stahl的芯片中，人类诱导性多能干细胞衍生的脂肪细胞和肝细胞被安置在独立但相互连接的腔室中，使研究人员能够重建器官间的通信。微小的通道允许富含营养的液体在两种组织之间流动，模拟血液在器官之间携带分子的方式。该系统所需的液体量非常少，仅为传统细胞培养方法所需的一小部分，从而使得用有限的人类血液血清进行实验成为可能。
Stahl说：“这些特征非常微小，流速大约是每天一毫升。标准组织培养需要大约10到15毫升，而且那是静态的，你必须不断更换。每个设备可以给你10到100种不同的读数，消耗极少。”
在芯片上测试衰老
为了测试该系统能否准确复制人类衰老，研究人员将62岁及以上捐赠者的血液血清循环通过含有新创建的脂肪和肝脏组织细胞的通道。作为对照，他们将一组组织细胞暴露于21至34岁年轻捐赠者的血清。结果令人瞩目。
暴露于老年捐赠者血清的细胞表现出慢性炎症、血糖调节能力受损以及脂肪代谢紊乱。这些变化在人类身上通常需要数十年才会发生，但在实验室中，研究人员仅需四天就诱导出了这些变化。细胞还表现出衰老（即细胞分裂停止并开始分泌炎症分子）和其他衰老标志。Stahl回忆一项导致衰老细胞变蓝的测试结果时说：“我的博士后把芯片举到我面前，你甚至可以用肉眼看到。没有人预料到在四天内，你可以让新鲜分化的干细胞衍生组织老化到如此程度，以至于它们现在变老了。”
同样令人惊讶的是氧化性DNA损伤积累的速度。Irina Conboy说：“人们认为积累损伤需要时间——这是一个随机过程。但这篇论文告诉我们，DNA损伤一直在发生，细胞会修复这些损伤，除非它们暴露在老年血液血清中。老年血清似乎降低了修复能力。”
为了验证他们的发现，研究人员开发了一个机器学习模型，该模型基于数百个公开的人类组织样本数据库中的基因表达数据进行训练。该模型能以90%到97%的准确率（取决于组织类型和生物性别）确定样本的年龄。干细胞衍生组织暴露于年轻血清后，与30多岁人群的样本聚类；而暴露于老年血清的组织则与50多岁人群的图谱匹配。进一步分析显示，在器官芯片系统中使用的人类和干细胞衍生脂肪组织中，衰老改变的前10类基因完全相同。
该研究还揭示了芯片上的衰老在不同组织类型之间存在差异。当衰老的脂肪组织与年轻健康的肝脏组织连接时，肝细胞开始自行出现衰老迹象。Irina Conboy解释道：“这些芯片设计有不同腔室之间的微流体连接，类似于我们的器官通过血液循环相连。因此，一个器官的年龄会向前传播并建立另一个器官的年龄。这就是为什么人们通常全身都出现衰老迹象。”
芯片上的测试还揭示了衰老模式如何因性别而异。尽管使用基因相同的干细胞衍生组织，但用男性血清处理的脂肪组织表现出更强的炎症反应和更明显的衰老标志。Stahl指出，这些结果与男性往往衰老更快、寿命更短的公认观察结果一致。而女性血清则产生更多变的结果，机器学习模型的预测准确性也较低——研究人员将此归因于女性衰老中更复杂的激素环境，包括更年期的影响。
发现平台
虽然研究人员此前已使用器官芯片系统筛选治疗人类遗传疾病的候选药物，但这项研究是首次使用芯片评估特定药物疗法减少人类组织衰老的能力。研究人员测试了几种主要的候选抗衰老干预措施，包括：一类称为衰老细胞清除药物的药物，可清除体内的衰老细胞；雷帕霉素，一直是多项长寿研究的焦点；激素催产素；以及一种转化生长因子β信号抑制剂。研究人员还测试了用年轻血清稀释老年血清的效果。
伯克利团队发现，暴露于催产素的组织表现出炎症减少、衰老降低和胰岛素敏感性改善。该激素在恢复健康的脂肪和糖代谢方面也比其他任何测试的治疗方法更全面。Stahl表示，这些结果与早期研究一致，表明催产素可以促进小鼠的脂肪重新分布和减少炎症。
另一方面，雷帕霉素几乎没有任何再生效果——Irina Conboy认为这一发现具有现实意义。她说：“有些人自愿服用雷帕霉素——它目前是使用最广泛的抗衰老疗法。”Stahl补充说，在人类中进行的非对照雷帕霉素试验（有些持续了十年或更久）现在也报告了类似的结果。“我们本可以在四天内通过这个系统告诉人们这不会起作用。”
最大的改善是通过将衰老的脂肪和肝脏组织暴露于年轻捐赠者的血清来实现的，这种方法是在基因相同的小鼠中首创的，但在人类中的可转化性非常有限。Stahl补充说：“但即便如此，仍然存在对老年血清暴露的清晰记忆，表明暴露于衰老相关环境造成的一些损伤可能难以完全逆转。”稀释老年血清也有有益效果，这与治疗性血浆交换的结果一致。
除了提出这种器官芯片作为潜在的测试平台外，该研究还识别出11种新的生物标志物——这些生物指标以前未与衰老相关联——可能成为未来药物开发的靶点。他们还首次证明，科学家可以在器官芯片上选择性地操纵基因表达。这一进展可能使科学家能够沉默或激活单个基因，并实时观察对衰老和再生的影响。
研究团队已为该技术申请了专利，并且正在努力将该系统商业化。Irina Conboy在其Generation Lab的岗位上，正在将20多年的研究成果转化为临床应用。该公司开发了使用460个生物标志物（涵盖19个身体系统）来确定一个人生物年龄的产品，并正在开发新型长寿疗法——其中第一个预计将于2026年进入临床试验。
出版物信息
Lin Qi等人，人类衰老微生理系统再现体内过程，加速抗衰老策略评估，《自然生物医学工程》（2026）。DOI: 10.1038/s41551-026-01618-6
期刊信息：《自然生物医学工程》、《自然》
由加州大学伯克利分校提供
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