咖啡在营养学研究中一直有着不同寻常的名声。它是一种日常习惯，而非药物，但一项又一项研究将其与更长的寿命和更低的衰老相关疾病风险联系起来。
现在，德克萨斯农工大学的一个团队表示，他们可能已经找到了这种模式背后的部分生物学机制。
在发表于《营养素》杂志的研究中，德克萨斯农工大学兽医学与生物医学科学学院的科学家们追踪了几种咖啡化合物，发现它们与一种名为NR4A1的受体相互作用。NR4A1是一种参与身体应对应激、炎症和组织损伤的蛋白质。他们的工作为咖啡如何帮助保护身体（至少是部分地）提供了迄今为止最清晰的解释之一。
“咖啡具有众所周知的促进健康的特性，”该校兽医生理学与药理学系杰出教授、兽医毒理学席德·凯尔捐赠讲座教授斯蒂芬·塞夫博士说。“我们所展示的是，其中一些效果可能与咖啡化合物如何与这种受体相互作用有关，该受体参与保护身体免受应激引起的损伤。”
这一发现并不能证明咖啡可以直接预防人类疾病。但它开始回答一个多年来一直悬而未决的问题：咖啡到底在体内做了什么？
一种在组织受压时反应的受体
NR4A1属于核受体家族，这些蛋白质在细胞面临应激或损伤时帮助控制基因活动。
塞夫和他的合作者此前将NR4A1描述为一种营养传感器，意味着它对食物中的化合物做出反应，并可能有助于在身体衰老过程中维持健康。在早期的工作中，他们还发现，当这种受体缺失时，组织损伤往往会加剧。
“如果你损伤几乎任何组织，NR4A1都会做出反应来减轻损伤，”塞夫说。“如果去掉这个受体，损伤会更严重。”
这一点很重要，因为NR4A1与几个处于衰老相关疾病核心的过程有关，包括炎症、新陈代谢和组织修复。该受体还因其在癌症、神经退行性疾病和代谢紊乱中的作用而受到关注。
与此同时，咖啡在人群研究中与较低的死亡率以及较低的帕金森病、痴呆症、心血管疾病、代谢性疾病和某些癌症风险相关联。这些模式出现得足够频繁，以至于难以忽视。更难的是展示直接的机制。
这一空白促使了德克萨斯农工大学的研究项目。
咖啡的化学成分远不止咖啡因
咖啡的化学成分非常丰富。研究人员指出，冲泡咖啡含有超过1000种化合物。咖啡因是最著名的，但它只是更大混合物的一部分，其中还包括多酚和其他羟基化合物。
其中几种化合物本身已经名声在外。
早期的研究已将咖啡中的多酚（如咖啡酸、阿魏酸和绿原酸）与抗氧化和抗炎作用联系起来。其他植物来源的化合物，包括白藜芦醇以及黄酮类化合物槲皮素和山奈酚，在之前的研究中也显示出能够结合NR4A1。
这种重叠让德克萨斯农工大学的研究小组提出了一个直接的问题：咖啡被广泛报道的一些健康益处，是否可以通过同一个受体来解释？
该团队包括罗伯特·查普金博士、罗杰·诺顿博士、詹姆斯·蔡博士和肖莎娜·艾坦博士，他们在实验室模型中测试了冲泡咖啡提取物和单独的咖啡化合物。他们使用了Rh30横纹肌肉瘤细胞（一种对NR4A1有反应的癌细胞系）以及巨噬细胞来检查炎症信号。
细胞类型的选择在这里很重要。作者表示选择Rh30细胞是因为之前的工作已经表明它们对靶向NR4A1的化合物有反应。他们也明确表示，结果仍需要在非转化组织和器官中进行确认。
最强的活性来自多酚和二萜类化合物
突出的不是咖啡因。
研究人员发现，冲泡咖啡提取物以及咖啡中的几种单独化合物都能与NR4A1受体结合。其中的关键化合物包括咖啡酸、阿魏酸、绿原酸、对香豆酸、咖啡醇和咖啡豆醇。他们还测试了相关的肉桂酸。
使用荧光猝灭和表面等离子体共振技术，该团队表明这些分子可以与受体的配体结合域发生物理相互作用。报告的结合强度因化合物而异。例如，在荧光测定中，咖啡酸的解离常数为每升1.23微摩尔，而绿原酸为每升2.13微摩尔，阿魏酸为每升7.89微摩尔。在表面等离子体共振实验中，咖啡醇和咖啡豆醇显示出更强的结合，解离常数分别为每升0.75和0.37微摩尔。
研究人员还使用分子对接来模拟这些化合物在受体上的可能结合位置。主要的多酚似乎与一个称为位点A的区域相互作用，而咖啡醇和咖啡豆醇似乎主要结合在另一个位点B。
这种结合不仅仅是生物化学上的好奇心。在癌细胞中，咖啡提取物和几种化合物减少了细胞生长。当NR4A1被敲低时，许多最强化合物的这种生长抑制效应被削弱或消失。这种模式表明该受体在反应中发挥了有意义的作用。
“我们想说的是，咖啡的健康益处至少有一部分可能是通过结合并激活这个受体来实现的，”塞夫说。
咖啡因的故事更加复杂
咖啡因在实验室中确实结合了NR4A1。
但它的行为是混合的。
在结合实验中，咖啡因和奎尼酸显示出与受体的可测量相互作用。然而在功能测试中，与咖啡多酚和二萜类化合物相比，两者都显得弱且不一致。咖啡因在反式激活实验中几乎不起作用，研究人员描述其在Rh30细胞中的NR4A1依赖性活性低且多变。
“咖啡因结合了受体，但在我们的模型中作用不大，”塞夫说。“多羟基和多酚化合物要活跃得多。”
这一点有助于解释咖啡研究中一个长期存在的谜题。大型人群研究经常发现，普通咖啡和无咖啡因咖啡与类似的健康益处相关。如果咖啡因不是主要作用者，这种相似性就开始变得更有意义了。
这项工作也与更广泛的观点相符，即植物性化合物（不仅仅是主要营养素）可能塑造身体应对应激和衰老的方式。
尽管如此，该团队并未过度夸大这种联系。作者写道，咖啡化合物通过多种途径起作用，而不是单一途径，NR4A1可能只解释了这种饮料整体活性的一部分。
一个机制线索，而非处方
这种谨慎贯穿整个研究。
这项研究是机制性的，意味着它关注一个过程如何在细胞和分子水平上运作。它不是临床试验，也没有显示在人类中的因果关系。作者还指出，实验中使用的咖啡提取物是以特定方式冲泡的，用沸水提取8到10分钟，其他制备方法可能产生不同的活性。
还有其他局限性。在Rh30细胞中，最强的效果出现在咖啡因和多酚浓度超过100微摩尔时，而论文指出人类血清中的咖啡因水平通常在低微摩尔范围内，多酚浓度可能更低且未明确界定。这意味着细胞结果不能直接映射到早上的那杯咖啡上。
结果还因咖啡提取物的来源和浓度而异。来自洪都拉斯、墨西哥、危地马拉、哥伦比亚和萨尔瓦多的浓缩咖啡和研磨咖啡都抑制了Rh30细胞的生长，但程度不同。
而且受体本身在不同环境下发挥不同的作用。在大多数组织中，NR4A1在应激和炎症期间起保护作用。相反，在实体瘤中，它可能以促癌的方式起作用，帮助支持癌细胞生长。这就是为什么同一个受体既可以与组织保护相关，也可以在癌细胞中，当某些配体作为反向激动剂时，与生长抑制相关。
“涉及许多受体和许多机制，”塞夫说。“我们展示的是，这可能是其中一个重要的通路。”
研究的实际意义
对于喝咖啡的人来说，直接的启示并不是咖啡越多越好。这项工作并没有改变目前的建议，也没有表明单靠咖啡就能抵御衰老相关疾病。
它提供的是更清晰的解释，说明为什么咖啡在大型观察性研究中反复显示出益处。根据德克萨斯农工大学的分析，咖啡中的一些多酚和二萜类化合物可能有助于激活一种对应激和损伤有反应的受体，这可能是咖啡与较低死亡率和较低慢性病风险相关的原因之一。
这些发现也可能超越咖啡本身。如果NR4A1确实充当保护性膳食化合物的传感器，它可能成为新疗法的靶点。塞夫的小组已经在探索设计用于比天然膳食化学物质更有效地作用于该受体的合成化合物，旨在开发治疗癌症和其他疾病的方法。
目前，这项工作强化了衰老研究中的一个更广泛主题：日常食物中的小化合物可能以科学家们刚刚开始绘制的方式影响主要生物系统。
该研究结果可在《营养素》期刊在线获取。
【全文结束】