摘要
引言 心脏磁共振(CMR)成像检测到的心房纤维化已被提议作为房颤患者节律控制干预前的影像学生物标志物。然而，"前房颤"患者是否已存在心房纤维化尚不清楚。
方法与结果 我们前瞻性招募了12名由"房颤新型检测未来创新"(FIND-AF)机器学习算法定义的前房颤患者（筛查期间未诊断房颤），并与25名确诊房颤患者进行比较。所有参与者均接受3T系统心脏磁共振检查，使用ADAS-3D左心房图像后处理软件进行左心房纤维化定量分析。前房颤患者的左心房收缩末期容积(33.6±9.8 vs 43.0±17.0, p=0.003)和舒张末期容积(16.5±8.7 vs 28.2±14.4, p=0.007)均小于房颤患者，左心房射血分数更高(59.6±14.6 vs 40.7±17.5, p=0.005)。心房纤维化程度在两组间无显著差异（边缘区(%) 5.2±5.0 vs 2.9±6.9, p=0.772；边缘区纤维化(cm) 6.2±5.8 vs 6.8±10.7, p=0.927）。
结论 CMR可在机器学习算法定义的前房颤患者中检测到临床房颤发作前的心房纤维化。
本课题已知信息
- 心房颤动是全球日益增长的现象。心房纤维化是心房心肌病的关键组成部分，也是维持心房颤动的重要因素。然而，心律失常表现前的心房纤维化研究较少。
本研究新增贡献
- 本研究旨在了解由机器学习算法定义的"前房颤"患者的心脏磁共振衍生心房纤维化和心脏心肌病变化。
本研究对科研、实践或政策的潜在影响
- 心房纤维化可能在早期患者识别和引入预防性治疗方面发挥潜在作用，以阻止心房颤动的发生和/或维持。
引言
心肌纤维化是左心房结构重塑的标志，已被提议作为维持心房颤动(AF)的必要组织基质。心脏磁共振(CMR)成像技术通过延迟钆增强的发展，使非侵入性检测可能对应心肌纤维化的区域成为可能。在DECAAF研究中，CMR检测到的心房纤维化的存在及其程度增加与导管消融后房颤复发的未调整和调整后累积发生率增加相关。
来自动物模型和人类研究的数据表明，房颤导致心房纤维化，但能否在明显房颤发作前通过CMR识别心房纤维化尚不清楚。根据"房颤新型检测未来创新"(FIND-AF)风险评分定义的房颤预测风险较高的患者，相比低风险个体，房颤发生率更高，且在房颤筛查中更频繁地被设备检测到房颤。此外，与低FIND-AF风险相比，高FIND-AF风险患者左心室质量指数更高，左心房和心室舒张末期容积指数更大，原生T1信号和细胞外容积更高。因此，这些个体表现出前房颤表型的结构特征，代表了在明显房颤前调查心房纤维化存在的合适目标人群。
在本研究中，我们旨在表征由FIND-AF评分定义的前房颤患者中是否存在CMR识别的心房纤维化，并将心房纤维化程度与临床确诊房颤患者队列进行比较。我们假设前房颤患者在CMR上会有心房纤维化的证据。
方法
研究人群
房颤新型检测未来创新(FIND-AF)
FIND-AF是一个监督式机器学习多变量模型，基于常规收集的变量（包括年龄、性别和合并症），预测≥30岁个体在未来6个月内发生房颤的可能性。该模型在超过200万英国二级保健链接初级保健电子健康记录中开发和内部验证。包含的变量包括年龄、性别以及以下合并症：糖尿病、心力衰竭、高血压、卒中或系统性栓塞、缺血性心脏病、慢性阻塞性肺病(COPD)、瓣膜性心脏病、慢性肾病、类风湿关节炎和甲状腺功能亢进（见补充材料）。在常规回顾性数据中，新诊断房颤的受试者工作特征曲线下面积为0.824。
FIND-AF纵向队列研究是一项正在进行的多中心前瞻性队列研究，研究对象为前房颤患者，即在FIND-AF研究中房颤筛查期间未被诊断为房颤的高FIND-AF风险患者。该方案已提前发表。参与者于2023年10月至2024年9月招募进入FIND-AF房颤筛查研究，参与者年龄至少30岁，无已知房颤或房扑，且符合口服抗凝指征（CHA₂DS₂-VASc评分男性≥2或女性≥3）（NCT05898165）。正在接受任何形式抗凝治疗以及在姑息治疗登记册上的个体被排除。进入FIND-AF纵向队列研究需要参与者根据FIND-AF风险评分处于高房颤风险（FIND-AF评分>0.00834，占一般人群风险的前5%），并且在使用手持心电图记录仪进行为期3周、每天4次的心电图记录筛查协议期间未被诊断为房颤。房颤诊断定义为协调性心房活动缺失（P波缺失和RR间期不规则），记录在单导联心电图上，持续时间至少30秒。我们还通过常规收集的电子健康记录对前房颤患者在初始心电图筛查后6个月进行随访，以确定新发房颤诊断。FIND-AF研究已获得伦理批准（西北-大曼彻斯特南部研究伦理委员会参考编号23/NW/0180）。
VENTOUX研究
我们从VENTOUX（经验丰富的耐力运动员中心室心律失常和心脏纤维化）前瞻性研究中招募了来自常规临床门诊随访的每周运动少于10小时（"久坐"）的房颤患者（2023年5月至2024年2月招募）。所有招募的患者在扫描前均在心脏病学心律失常门诊服务中接受常规随访。我们未纳入VENTOUX研究中的任何运动员，因为我们认为纤维化模式可能因运动员状态而异。VENTOUX研究的伦理批准由南约克郡和亨伯NHS研究伦理委员会及卫生研究局（21/YH/0231）授予。
CMR检查要求
所有扫描于2023年4月至2024年5月期间进行。所有CMR扫描均在3T系统（西门子Magnetom Prisma，德国埃尔朗根）上进行。建议参与者在预定扫描前24小时避免摄入咖啡因。估算肾小球滤过率(eGFR)<30 mL/min/1.73 cm²、有幽闭恐惧症或对比剂过敏史的个体被排除。在短轴（心室）和长轴（心房）上界定心外膜和心内膜边界用于计算容积和质量。所有测量均按体表面积进行指数化。
扫描协议包括电影成像、使用改良Look Locker序列的原生和对比后T1映射、运动校正的自动在线静息灌注映射以及运动校正的亮血晚期钆增强。左心室(LV)收缩功能通过在标准长轴（二腔、三腔和四腔视图）和短轴平面上获取的图像进行的区域性和全局LV功能评估来测量，使用稳态自由进动脉冲序列；重复时间3.1-3.3 ms，回波时间1.4 ms，翻转角54°，层厚8 mm，25个心脏时相。同样，左心室容积（电影成像）也通过bSSFP序列获取；重复时间和回波时间分别为3.1 ms和1.4 ms，层厚8 mm，间隔2 mm，翻转角52°，矩阵208×140，25个心脏时相。
使用自动注射泵（Medrad MRXperion注射系统，拜耳）以5 mL/s的速度静脉注射0.05 mmol/kg钆布醇（Gadovist，德国勒沃库森），随后用20 mL生理盐水冲洗。
如果在两个正交平面或暗血和亮血晚期钆增强图像上均识别到增强，则报告晚期钆增强。T1和灌注映射使用ci42软件（Circle Cardiovascular Imaging，加拿大卡尔加里）进行分析。左、右心室收缩末期和舒张末期容积等容积参数在按患者体表面积指数化后记录。其他参数如心房质量和腔室容积也进行了类似处理。所有图像均由影像心脏病学顾问审查，并为在研究扫描中发现临床显著心脏或心脏外特征的患者生成影像报告。研究团队在扫描当天向参与者告知这些发现，并通过影像报告通知其初级保健团队。
除CMR成像协议外，患者还使用商用ADAS-3D左心房图像后处理软件（GalgoMedical，西班牙巴塞罗那）进行左心房纤维化定量。生成的横断面LGE图像经过心肌置零和伪影检测的质量控制评估，被认为质量较差的图像被移除。分割的左心房(LA)图像半自动勾画LA中壁心肌，手动排除肺静脉(PV)口部点和二尖瓣(MV)瓣环。软件通过3D LA模型重建，使用CMR图像作为参考点进行手动调整，以排除MV瓣环和PV。MV瓣环用作参考标记，将左心房与左心室腔分开，任何由其结构引起的增强均从最终左心房纤维化定量中排除。LA纤维化使用图像强度比法进行定量，通过比较LA壁像素强度与血池信号。图像强度比>1.2定义为纤维化。LA纤维化百分比计算为被视为纤维化的增强LA占总LA面积的比例。"边缘区"被视为健康和纤维化组织之间过渡阶段的LA区域，而"核心"区域被视为纯纤维化。图像强度比>1.1的LA组织被视为"边缘区"。3D图像在后处理前由两名经验丰富的用户独立进行质量控制，被认为质量差的图像从最终分析中排除。
统计分析
受试者分为VENTOUX队列中确诊AF的参与者和FIND-AF队列中无确诊AF的前AF参与者。连续变量表示为均值(标准差)，分类变量表示为n和百分比。使用独立样本T检验比较两组间遵循正态分布模式的比例。对于不服从正态分布的变量，使用非参数检验如Mann-Whitney U检验比较两组间变量。χ²检验用于分类数据。统计分析使用R软件（奥地利维也纳）和SPSS V.18.0（美国伊利诺伊州芝加哥）进行。p值<0.05被认为具有统计学显著性。
患者和公众参与
FIND-AF患者和公众参与小组在研究过程中多次就方法、报告和传播提供意见。
结果
研究参与者人口统计学特征和基线特征
37名参与者被纳入接受CMR成像，12名为前房颤患者，25名为久坐的房颤患者。在房颤参与者中，40%(n=10)在研究招募和接受CMR成像时有持续性房颤，60%(n=15)有阵发性房颤。房颤患者年龄更小，合并症负担更低，包括高血压、糖尿病、慢性阻塞性肺病、慢性肾病和缺血性心脏病（表1）。
表1 基线特征
心肌结构和功能
完整的CMR数据见表2。前房颤患者的右心室射血分数更高(51.7±7.6 vs 59.6±7.0, p=0.006)，但房颤参与者的左心室质量更高(53.9±7.8 vs 50.6±10.4, p=0.33)且左心房容积更大(41.7±14.1 vs 33.6±13.4, p=0.11)，当按体表面积指数化时，数值上更高但无统计学显著性差异。虽然房颤组的左心室舒张末期容积高于前房颤组(167.0±28.1 vs 149.1±51.0, p=0.04)，但当这些容积按体表面积指数化时，无统计学差异(78.9±12.4 vs 77.5±22.6, p=0.48)。
表2 心脏磁共振基线容积测量
左心房参数，包括心房纤维化
与前房颤参与者相比，房颤参与者左心房收缩末期容积更高(43.0±17.0 vs 33.6±9.8, p=0.003)和舒张末期容积更高(28.2±14.4 vs 16.5±8.7, p=0.007)，左心房射血分数更低(40.7±17.5 vs 59.6±14.6, p=0.002)（表3）。
表3 根据ADAS协议的心脏磁共振左心房特征
心房纤维化程度在房颤患者和前房颤患者之间无显著差异（边缘区纤维化(cm) 6.8±10.7 vs 6.2±5.8, p=0.927；边缘区(%) 2.9±6.9 vs 5.2±5.0, p=0.772）。手动左心房轮廓绘制（图1）和通过ADAS进行3D重建（图2、图3）。
图1 在CMR LA电影图像上绘制的手动轮廓以排除PV和MV。CMR，心脏磁共振；LA，左心房；MV，二尖瓣；PV，肺静脉。
图2 左心房的ADAS-3D重建。
图3 带有核心和边缘区纤维化的左心房ADAS-3D重建。
前房颤患者的随访
在初始房颤筛查方案后6个月随访的前房颤参与者中，常规临床护理中无患者被诊断为房颤。
讨论
这项前瞻性影像学研究首次证明，由机器学习算法定义的前房颤患者存在CMR可识别的心房纤维化。与临床诊断房颤的参与者相比，前房颤参与者表现出更小的心房容积和更高的心房射血分数。
心房纤维化已被提议作为房颤患者节律控制干预前的影像学生物标志物。在一项针对272名接受首次导管消融的阵发性或永久性房颤患者的前瞻性观察性DECAAF研究中，延迟增强心脏磁共振检测到的心房纤维化程度越大，心律失常复发率越高。此外，在对47名在二尖瓣手术期间接受迷宫手术患者的回顾性观察分析中，与成功恢复窦性心律的患者相比，未能成功恢复窦性心律的患者左心房纤维化程度更高，且在调整混杂因素后仍保持显著。
心房纤维化被认为对维持心房心律失常和增加房颤负担至关重要，这已在实验动物模型中得到证实。在与纤维化发展相关的病理条件下，成纤维细胞可能增殖并分化为成肌纤维细胞，可能直接减慢传导。这使得纤维化组织的结构更加异质，影响细胞间传导并增加各向异性，导致电传导减慢，最终形成致心律失常基质。计算模型表明，纤维化引起的电紧张耦合紊乱不仅可能维持心律失常，还可能导致自动性增加和心房早搏，从而增强心律失常触发机制。
这些产生假设的数据表明，心房纤维化可能在易患房颤的合并症患者的临床房颤表现之前就已存在。与前房颤相比，房颤患者还表现出更先进的心房重塑证据，左心房容积更大，心房射血分数更低。这可以解释为心房纤维化可能是心房心肌病和随后房颤表现的中间步骤。然而，临床诊断房颤的参与者均为男性，而超过一半的前房颤队列为女性，这可能影响对左心房大小的解释。此外，尚不清楚心房纤维化是仅存在于房颤预测风险较高的患者中，还是更普遍地存在于老年患者中。另外，在常规护理中，12名前房颤参与者中无一人在随后的6个月内被诊断为房颤。未来研究可评估心房纤维化，并在年龄匹配和性别匹配的低房颤风险、高房颤风险和临床确诊房颤组中进行更长期的连续心电图监测，为临床房颤表现前心房纤维化的作用提供更明确的证据。随着全球房颤及其后遗症负担的增加，房颤的早期检测或改变房颤发生是研究重点，房颤中早期基质识别可为房颤检测和预防指导针对性途径，或作为随机临床试验中的治疗靶点。
局限性
我们认识到当前研究的局限性。首先，这是一项概念验证研究，旨在确定窦性心律的前房颤患者中是否存在心房纤维化。样本量小降低了检测前房颤与房颤参与者之间心房纤维化定量和腔室容积测量相关差异的能力。需要更大规模的研究来确定这些发现的稳健性。其次，心房纤维化的定量可能受到空间分辨率的影响，因为成像薄心房壁存在挑战，心脏周期中的运动伪影以及呼吸引起的运动伪影可能影响获取图像的质量。然而，我们使用已发表的方法和软件来量化心房纤维化。第三，我们使用IIR1.2和3SD（高于平均血池信号强度作为参考）进行心房纤维化定量。尽管文献中解释了多种阈值，但这些量化方法仍缺乏共识、标准化或外部验证。第四，前房颤患者没有常规检测到的房颤，并且在为期3周、每天4次、每次30秒的间歇性心电图监测中未发现房颤，这是一种标准化的房颤筛查方案。然而，如果这些参与者接受连续监测，其中一些人可能会检测到短暂的亚临床房颤。第五，报告CMR扫描的观察者未对参与者的组别分配设盲，因为参与者在两个队列中异步招募。这有可能引入偏倚。第六，从常规护理中招募的房颤患者均为男性，中位年龄为63岁，因此不能代表一般房颤人群。此外，他们比前房颤参与者年龄更小，合并症负担更高。年龄增长可能促进心房纤维化，并且心房特征和纤维化模式可能存在性别差异。因此，需要在年龄匹配和性别匹配的房颤和前房颤参与者中测试本研究的发现。
结论
在这项前瞻性研究中，我们证明了由机器学习算法定义的前房颤患者在房颤出现前存在心房纤维化。CMR衍生的心房纤维化可能有助于识别房颤表现前具有心房心肌病变化的患者。
作者贡献
FIND-AF研究设计和构想：RN, CPG, JW和CR。CMR和ADAS影像重建、分析和报告由AW, RT, WJ和PS完成。稿件撰写：AW, RN和CPG。所有作者均已阅读并批准最终稿件。AW是保证人。
资金支持
资金由英国心脏基金会提供（资助参考号PG/24/12123）。资助方或研究赞助方（利兹大学）在以下活动中均不发挥作用：数据收集、分析或解释；研究报告撰写；以及关于是否和何时发表本试验结果的决定。在所有情况下，决定权归作者所有。
竞争利益
无申报。
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