巴克衰老研究研究所的科学家们发现，一种口服小分子药物N-丙炔基甘氨酸（N-PPG）能够完全防止草酸钙肾结石的形成，预防肾衰竭，并在2型原发性高草酸尿症（PH2）小鼠模型中完全恢复正常的生存率。PH2是一种罕见的目前无法治疗的遗传性疾病，会导致婴儿和年轻人的进行性肾衰竭。据估计，美国约有1,700人患有此病，尽管专家认为还有更多未被诊断的病例。
这一发现发表在《肾脏国际》杂志上，是巴克研究所研究乳腺癌和亨廷顿病的科学家们独特合作的结果。这一发现代表着向PH2患者亟需的治疗方法迈出的重要一步，PH2是一种目前没有任何可用治疗手段的致命性先天代谢疾病。
原发性高草酸尿症是一组罕见的遗传性代谢紊乱疾病，患者体内会过度产生草酸盐。在高水平时，这种化合物会在肾脏中形成草酸钙晶体。这些晶体导致反复发作的肾结石、进行性肾损伤，在严重情况下会导致终末期肾衰竭。虽然该疾病最常见的形式PH1型现在有两种部分有效的RNA疗法，但PH2和PH3型患者没有治疗选择，往往需要进行肾脏和肝脏移植以延长生存期。
巴克研究团队的方法针对一种名为羟脯氨酸脱氢酶（HYPDH/PRODH2）的关键酶，该酶存在于肝脏和肾脏线粒体中，催化分解羟脯氨酸的第一步反应。羟脯氨酸是一种主要来自胶原蛋白转换的氨基酸。这种分解途径产生乙醛酸，在PH2患者中，乙醛酸无法正常代谢，反而产生过量的草酸盐。通过使用N-PPG阻断HYPDH/PRODH2，研究人员能够在源头上切断过量草酸盐的产生，防止其作为草酸钙（CaOx）肾结石造成损害性沉淀。
研究背后的故事
这一发现源于在共享实验室空间的研究人员之间的一次偶然对话。当时在Benz实验室研究乳腺癌的高级科学家Gary Scott博士正在与研究亨廷顿病和阿尔茨海默病的神经科学家Lisa Ellerby教授聊天。那时Scott正在研究N-PPG作为一种潜在的抗线粒体癌症药物。在与Ellerby讨论结果时，Scott提到N-PPG通过一种称为线粒体hormesis的反应改善了正常细胞的功能，即线粒体中的少量压力可以改善细胞功能。
Ellerby表示，她的实验室一直在思考线粒体hormesis如何影响神经系统疾病，并建议他们在亨廷顿病的细胞模型上测试N-PPG。N-PPG纠正了伴随这种遗传性神经系统疾病的约50%的基因表达变化。两个团队深入研究了代谢过程中发生的变化，发现N-PPG参与了产生草酸盐的途径；在那时，两个团队开始关注肾结石。Scott说："我们对此非常兴奋，这激发了我们在一个完全不同的领域——肾病学的兴趣。这是一个有趣的合作，展示了当你的邻居像Lisa这样开放和接纳时可能发生的事情。"
结果
在最初的三周研究中，N-PPG治疗显著降低了PH2小鼠的尿草酸盐水平，并几乎消除了草酸钙结石的形成。与迅速发展为结石负担重、肾脏受损的未治疗动物相比，治疗后的小鼠肾脏小管损伤明显减少，肾功能保持得更好。
在一项具有里程碑意义的六个月生存研究中，结果甚至更加显著。采用富含羟脯氨酸饮食（旨在模拟人类疾病）的未治疗PH2小鼠中位生存期仅为15周，几乎所有小鼠都死于肾衰竭。然而，每天口服N-PPG治疗的PH2小鼠在研究的全部24周内都存活下来，其生存率、体重和肾功能与正常健康的野生型对照组无异。两位资深科学家都认为这一结果可能对肾脏疾病产生重大影响，这是他们从未预料到的。
Ellerby说："N-PPG令人兴奋的地方在于它具有双重作用机制。它不仅抑制了产生草酸盐途径中的关键酶PRODH2，还诱导了线粒体hormesis，这是一种有益的应激反应，可以增强线粒体的韧性。因此，我们不仅在减少有毒的草酸盐负担，还在使肾脏更能抵抗可能造成的任何损害。"
研究人员指出，由于PH2和PH3都依赖相同的羟脯氨酸分解代谢肝脏途径来产生过量草酸盐，N-PPG最终可能对这两种遗传性疾病的亚型都具有治疗潜力。一旦改进的动物模型可用，计划进行未来研究以评估N-PPG在PH3模型中的效果。
N-PPG在多项小鼠模型研究中已经证明了良好的耐受性，给药时间长达六个月，对健康、活动、体重或器官功能没有显著的不良影响。作者指出，在推进到临床开发之前，仍需要进行进一步的药代动力学和安全性研究。此外，正在开发额外的化学类似物，以了解N-PPG的肾脏线粒体hormesis益处相对于仅使用选择性HYHPDH/PRODH2抑制剂减少肝脏草酸盐产生的相对优势。
Ellerby对实验室这一新的研究方向感到兴奋，因为她一直在研究只影响少数人的罕见"孤儿"神经系统疾病。作为肿瘤学家的Benz表示，他从未想过会走向神经退行性疾病或肾结石的研究方向，但"数据和兴奋点引导我们走向了那里"。他说："这确实证明了巴克研究所的独特品质：协作和跨学科研究，这在学术大学和大型研究机构中并不常见。"
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