一个世纪前，零星的研究发现饮食与心理健康之间存在联系。如今，研究显示我们体内的细菌可能是食物与情绪之间的关键纽带。
患者的肠道可能不是寻找抑郁症根源的最明显地方，但这是20世纪初乔治·波特·菲利普斯的直觉。
当他在伦敦臭名昭著的贝特莱姆皇家医院病房巡视时，菲利普斯观察到患有忧郁症的患者经常伴有严重便秘，以及"代谢过程全面堵塞"的其他迹象——包括脆弱的指甲、无光泽的头发和蜡黄的面色。
人们可能会自然而然地认为抑郁症导致了这些生理问题，但菲利普斯怀疑因果关系可能恰恰相反。通过针对肠道，能否缓解忧郁症？
为了验证这一点，他给患者提供了一种不含所有肉类（鱼类除外）的简化饮食。他还提供了被称为开菲尔的发酵牛奶饮料，其中含有乳酸菌，这是一种当时已知有助于消化的"友好"微生物。
令人惊讶的是，这种方法奏效了。在菲利普斯测试的18名患者中，11名完全康复，另外2名显示出显著改善——这为我们的肠道细菌可能对我们心理健康产生深远影响提供了一些最早证据。
BBC未来频道的"微生物与我"系列已经审视了关于肠道微生物群各种力量的主张——但它们可能对我们的心理健康负责的观念或许是最难令人信服的。这些以消化残渣为食的微小清道夫，如何可能影响大脑？
正如本系列其他文章所示，其中一些发现被过度炒作。但在菲利普斯最初的实验一个世纪后，肠脑轴的基本理念现在相当坚实。"在我看来，微生物影响心理健康这一点没有争议，"加拿大麦克马斯特大学Jane Allyson Foster实验室的负责人说道，该实验室正在引领这一领域的研究。这意味着我们可能通过腹部来治愈大脑。"这既有可能开发新型治疗药物，也有可能实现精准医疗。"
福斯特强调，肠道不健康只是精神疾病的多种可能原因之一，这意味着只有一部分患者会对新的"精神益生菌"治疗反应良好。但对于那些肠道细菌失衡的患者来说，这些新疗法可能会带来急需的缓解。
尽管有早期研究，包括菲利普斯的研究，整个20世纪大部分时间里，肠道可能影响我们心理健康的想法不再受欢迎，这种神秘联系的有力证据直到过去二十年才重新出现。
其中一个最引人注目的现代实验来自2004年的日本九州大学。
该团队首先证明，"无菌"小鼠——在无菌条件下饲养、体内体外没有任何微生物——表现出皮质酮和ACTH激素更大的波动，这两种激素都已知反映压力水平。这表明健康小鼠的肠道细菌以某种方式塑造了它们的激素谱。
研究人员随后给一组无菌小鼠注射了乳酸菌——菲利普斯也曾用于忧郁症患者的那类"友好"细菌。尽管这些小鼠的压力反应仍高于从未在无菌环境中饲养过的小鼠，但它们的压力反应比没有任何肠道微生物的小鼠要不那么明显。
甚至有一些迹象表明，抑郁行为可以通过肠道中的微生物在物种间——从人类到小鼠——传播。
在一项研究中，中国重庆的研究人员从重度抑郁症患者身上获取肠道微生物样本，并将其植入无菌小鼠体内。随后，这些小鼠在"强迫"游泳任务中更快放弃——这种行为通常被认为类似于抑郁症中的嗜睡和绝望。当把小鼠放在盒子里时，它们花更少时间探索中心区域，而是待在更靠近边缘的安全区域。
"令人惊讶的是，接受'抑郁'微生物组的动物表现得抑郁，"纽约上州医学院的合著者Julio Licinio说。"如果你改变微生物组，你就改变了行为。"
当然，我们只能从这些动物研究中得出有限的结论——但它们的结论得到了检查大量人类参与者的流行病学研究的支持（最近一项发表于2019年2月4日）。这些研究一致表明，肠道微生物群的差异与各种精神疾病同时发生，包括抑郁症和焦虑症。
似乎没有单一物种对这些影响负责；相反，似乎是不同微生物家族的总体比例起作用，抑郁症和焦虑症患者的肠道微生物组显示出比没有心理健康问题的人更少的整体多样性。
令人惊讶的是，利西尼奥最近的一篇论文揭示精神分裂症与肠道微生物贫乏有关，当从患者身上获取的样本植入无菌小鼠时，似乎导致了一些脑活动的特征性转变，这些转变是该疾病的标志。
这些影响可能通过多种途径产生。
某些肠道微生物种类可以保护肠道壁——帮助维持防止内容物渗入血液的黏液膜。如果没有这道屏障，你可能会患上"肠道渗漏"，这会触发促炎性细胞因子的释放，这些蛋白质增加感染部位周围的血流量并调节身体的免疫反应。
虽然这种反应对于对抗感染至关重要，但这些细胞因子也可能导致情绪低落和嗜睡。这就是为什么我们生病时常感到疲倦的原因——从短期来看，这种反应帮助我们保存能量来对抗感染。但从长期来看，它可能导致抑郁症。
肠道微生物还影响我们如何消化和代谢重要神经递质如血清素和多巴胺的前体。我们的肠道菌群甚至通过迷走神经与大脑有直接通信线路，迷走神经在肠道内壁附近有受体，使其能够监控我们的消化情况。因此，肠道中的微生物可以释放化学信使，改变迷走神经的信号——从而影响大脑的活动。（要了解有关迷走神经的更多信息，请阅读Gaia Vince在Mosaic上的解释。）"在肠道局部，细菌与宿主系统——包括神经系统——交流的机会很多，"福斯特说。"这是一个非常动态、互动、丰富的空间。"
然而，这些途径并非单行道，因此大脑活动也会影响肠道菌群组成。例如，压力本身会增加炎症，进而影响我们肠道中的微生物。结果可能是一种反馈循环。
福斯特表示，该领域的研究现在正在迅速加速，由大学科学家和商业公司进行；讨论这些发现的学术会议现在"每周多如牛毛"。
最终，这些研究人员希望他们的发现能为抑郁症等疾病提供新的治疗靶点。
现有抗抑郁药旨在改变大脑中血清素等化学物质的平衡，但并非对所有患者都有效：每10名服用抗抑郁药物的患者中，只有2名显示出比安慰剂效应更好的改善迹象。尽管认知行为疗法等谈话疗法对许多患者有所帮助，但同样效果不一。因此，许多患者仍然没有得到适当的治疗，而肠脑轴似乎提供了最有希望的研究方向之一。
一些尝试——如菲利普斯1910年的研究——给患者喂食开菲尔等发酵饮料，这些饮料可能在肠道中播种已知有益于消化的细菌和蛋白质，或被称为"益生元"的可溶性纤维，据信也有助于我们的肠道菌群繁盛。不幸的是，许多这些研究规模都很小，只有少数参与者，结果参差不齐：在一些研究中，干预成功减轻了症状；在其他试验中，它们被证明不比安慰剂治疗更好。
福斯特说，一个解释是失败的研究没有针对最能从这种治疗中受益的患者。毕竟，抑郁症有许多原因，虽然肠道菌群紊乱可能是某些人抑郁症或焦虑症的根本原因，但在其他人中，触发因素可能完全不同。对这些人来说，益生菌饮料不太可能对他们的症状产生重大影响。
更复杂的是，每个人的微生物组都是独一无二的——因此任何针对肠道菌群的治疗都应该考虑到这些差异。总体而言，任何两个人之间的精确组成重叠率仅约为10%。
正因如此，她认为我们需要找到更复杂的方法将治疗与患者匹配。"这就是肠脑轴将帮助我们的地方，用于精准医疗。"福斯特说，希望是"绘制出'生物类型'或共享可能驱动其症状的生物学的个体集群"。例如，你可能会先测试患者是否有高或低炎症，然后再决定治疗方案。
利西尼奥也谨慎乐观地认为，未来的研究将确定针对肠脑轴的疗法。他说，抗抑郁药物的显著副作用限制了新药物治疗的开发——但这种方法可以避免这些问题。"你没有干扰大脑，"他说，"所以我认为你可能有的任何副作用都会不那么棘手。"
目前对肠脑轴的理解至少增加了越来越多的证据，表明健康均衡的饮食可能是减少首先患上抑郁症等疾病风险的重要预防措施。
许多这些研究考察了"地中海饮食"——一个总称，描述富含蔬菜、水果、坚果、海鲜、不饱和脂肪和植物油，低精制糖和红肉及加工肉类的饮食。（当然，这只是一个非常粗略的概括，因为南欧各地食用的具体食物仍有很大差异。）在西班牙的一项研究中，食用传统地中海饮食的人在四年期间被诊断出抑郁症的可能性大约减半。
"关于营养对心理健康和大脑健康重要性的数据现在已经非常广泛且高度一致，"澳大利亚迪肯大学的营养精神病学家Felice Jacka说，她也是《大脑改变者：良好心理健康饮食》一书的作者。尽管有许多潜在机制，但研究表明地中海饮食能增加肠道细菌的多样性，并减少似乎也伴随抑郁症的其他生理变化，如慢性炎症。
在贝特莱姆皇家医院菲利普斯实验一个世纪多后，抑郁症的万能疗法仍然 elusive——但对一些人来说，更健康的肠道可能是迈向更健康、更快乐心灵的重要第一步。
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David Robson是BBC未来频道的高级记者。他在Twitter上是@d_a_robson。
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